高压氧联合舍曲林治疗卒中后抑郁的疗效分析及其对BDNF及mTOR的影响

杨驱云，危智盛，洪丽文，李瑞莹，皇甫丽，张美宋

(广东药科大学附属第一医院，广东 广州 510080)

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑卒中后常见的并发症之一，临床表现为脑卒中后出现心境低落，兴趣下降，过度或不适当的内疚及负罪感，甚至自杀倾向。属继发性抑郁，发病率可高达30%～50%[1]。由于PSD患者抑郁症状可加重神经功能的康复，且多伴有较高的自杀和自残倾向，因此，尽早控制抑郁症状，对患者的生命安全、健康恢复至关重要。然而，PSD的治疗现状并不满意，使用传统的抗抑郁药物均有起效缓慢的缺陷。近年来，临床及动物实验提示高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)治疗具有改善PSD抑郁症状的作用[2-4]。然而，HBO与传统抗抑郁药联合，是否能起到协同的治疗PSD效果，目前尚不清楚。本组对60例PSD患者采用HBO联合传统抗抑郁药物舍曲林与单纯舍曲林治疗进行随机对照研究，旨在验证HBO治疗是否能提高传统抗抑郁药物对PSD的疗效，并对其机制进行初步探索。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年1月至2019年6月，在广东药科大学附属第一医院神经内科住院及门诊就诊的PSD患者60例，采用随机数表法随机分成HBO治疗组和舍曲林治疗组。HBO治疗组28例，男13例，女15例，平均年龄(56.51±11.32)岁，平均病程为(16.35±6.67)d。舍曲林治疗组32例，男18例，女14例，平均年龄(58.62±12.47)岁，平均病程为(17.21±8.12) d。HBO治疗组和舍曲林治疗组病例在年龄、性别、病程等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

入选标准：①脑卒中诊断符合第四届全国脑血管病学术会议通过的诊断标准，并经CT和(或)MRI确诊；②卒中后抑郁符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)中抑郁发作的症状标准；③HAMD量表(Hamilton Depression Scale)24项评分总分20～35分(轻-中度抑郁)；④意识清楚，生命体征稳定，无失语等理解、表达障碍及严重智能损害；⑤患者及家属知情同意并签字。排除标准: ①患有其他精神病史或在近4周内有使用过抗抑郁药物者；②有青光眼、物质依赖等疾病；③意识障碍者；④合并恶性肿瘤、严重肝肾心等脏器功能不全者；⑤重症抑郁患者，HAMD量表24项评分总分≥35分，或严重自杀倾向者；⑥对舍曲林过敏者。

表1 两组临床资料的比较Table 1 Comparison of clinical data between two groups

1.2 治疗方法

HBO 治疗组予以高压氧联合舍曲林治疗。高压氧治疗采用多人空气加压舱，氧舱内加压15 min 至0.2 Mpa(2ATA)下，吸纯氧25 min 2次，中间休息10 min，减压15 min，每次时间治疗90 min，每日1次，每周5次，10次为1疗程，连续治疗2疗程，共观察4周；同时予每日口服舍曲林(左洛复)50 mg，共观察4周。舍曲林治疗组仅每日口服舍曲林(左洛复)50 mg，连续治疗观察4 周。所有入组的患者均接受神经内科脑卒中常规药物治疗及康复训练。

1.3 观察指标及疗效评定

所有PSD患者在治疗前及治疗后第7、14、21、28天分别进行HAMD 评分，记录治疗前后的变化。

1.4 酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清BDNF及mTOR表达

HBO治疗组及舍曲林治疗组在治疗前及治疗后第7、14、21、28天分别采集静脉血，分离血清，用移液器转至EP管内-20 ℃冻存待检。采用相应ELISA试剂盒检测脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)(Abcam公司，ab99978)及哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)(Abcam公司，ab206311)表达。

1.5 统计学方法

2 结果

治疗后，两组HAMD均逐渐下降，BDNF及mTOR均逐渐上升。见图1。

2.1 两组HAMD评分的比较

HBO组及舍曲林组在治疗前HAMD评分相当(P=0.334)，治疗第7天，HBO组HAMD评分较治疗前明显改善(P<0.05)，HBO组HAMD评分明显高于舍曲林组(P<0.05)；第14、21、28天，两组HAMD评分较治疗前均明显改善(P<0.01)，HBO组HAMD评分明显高于舍曲林组(P<0.01)。见表2。

2.2 BDNF水平的比较

治疗第14天，两组BDNF水平较治疗前均明显升高(P分别为0.006，0.02)，且HBO组明显高于舍曲林组(P<0.01)；治疗第21天、28天，两组BDNF水平均有升高趋势(与治疗前比较P<0.01)。见表3。

2.3 mTOR水平的比较

治疗第7、14天，HBO治疗组mTOR水平较治疗前均明显升高(P<0.05，0.01)，HBO组明显高于舍曲林组(第7天，P<0.05，第14天，P<0.01)；治疗第21、28天，两组mTOR水平较治疗前均明显升高(P<0.05)，HBO组明显高于舍曲林组(第21天，P<0.01，第28天，P<0.05)。见表4。

HAMD评分35302520151050HBO组舍曲林组071421280714212807142128治疗时间/d治疗时间/d治疗时间/dρ/(ng?mL-1)ρ/(pg?mL-1)141210864453530252015HAMDBDNFmTOR

图1各组治疗前后HAMD、BDNF、mTOR变化趋势图
Figure1Changes of HAMD,BDNF and mTOR before and after treatment in each group

表2 治疗前后两组HAMD评分比较Table 2 Comparison of HAMD scores of two groups before and after treatment

与治疗前比较：*P<0.05,**P<0.01； 与舍曲林组比较：##P<0.01。

ρ/(ng·mL-1)

与治疗前比较：*P<0.05,**P<0.01； 与HBO组比较：##P<0.01。

ρ/(pg·mL-1)

与治疗前比较：*P<0.05,**P<0.01； 与舍曲林组比较：#P<0.05，##P<0.01。

3 讨论

PSD的发病机制非常复杂，由于脑卒中后脑的特定区域损伤(大脑额叶、边缘系统、丘脑及脑干蓝核等)致使神经递质合成下降(包括5-HT、NE)及递质传导通路受阻；同时由于神经功能障碍影响工作生活，给患者带来负面情绪反应，反过来又会影响到神经递质、内分泌及神经功能康复等方面，各种因素相互作用，共同促进了PSD 的发生[5-6]。

近年来，临床及动物实验均提示高压氧治疗具有改善抑郁样症状的作用[7- 8]，且对PSD患者的抑郁症状亦有明显改善作用。HBO是治疗脑卒中常用方法，通过高压氧舱可提高氧在体内的溶解及弥散能力，从而改善脑组织细胞缺氧状态，促进新的侧支循环建立，避免或减轻海马缺血区再灌注损伤，逆转海马的萎缩，对情感的恢复具有明显的促进作用，且有利于改善下丘脑-垂体-肾上腺素系统兴奋性，提高5-HT及NE等神经递质的合成及分泌[9-10]。

Cao等[3]采用随机对照研究发现，脑出血恢复期并发抑郁的患者，经HBO治疗4周后，HAMD评分明显改善，且抗抑郁治疗有效率优于黛力新。Yan等[2]亦证实，HBO治疗PSD 4周后，患者HAMD及SSS (scandinavian stroke scale) 评分均明显改善，且HBO联合氟西汀抗抑郁治疗效果优于单独使用氟西汀。与Yan等[2]的研究不同的是，本研究结果显示，HBO治疗组在治疗第7天即能明显改善PSD患者HAMD评分，而舍曲林治疗组则无明显改善，提示HBO联合传统抗抑郁药物舍曲林较单纯舍曲林能更快速改善PSD临床症状；与Yan等[2]的研究结果相似的是，在治疗第14、21、28天，HBO治疗组HAMD评分治疗前后改变差值均明显高于舍曲林治疗组，提示HBO联合舍曲林治疗PSD疗效优于单纯舍曲林治疗。

目前临床尚缺乏大样本的随机对照试验来充分验证HBO的抗抑郁作用，且HBO对PSD的抗抑郁具体作用机制亦不清楚。有研究认为神经炎症、神经再生减少和可塑性可能在PSD的发病机制中起重要作用[11]。近年来，诸多研究认为BDNF及mTOR是神经再生及神经可塑性的重要调节因子，也是快速抗抑郁药物治疗的重要靶点。研究表明，具有快速抗抑郁效应的氯胺酮通过阻断NMDA受体功能，降低γ-氨基丁酸能中间神经元功能，使锥体神经元去抑制释放大量谷氨酸，进而代偿性地激活AMPA受体，使BDNF释放增加[12]。后者又可通过激活蛋白激酶B和胞外信号调节激酶通路，进而激活下游的mTOR信号通路，促进突触发生，增强突触可塑性[13]。而一些传统抗抑郁药物如氟西汀、舍曲林、丙咪嗪等，则不能增加磷酸化mTOR表达[14]。因此，BDNF及mTOR可能在快速抗抑郁效应中发挥着重要的作用。

临床研究中发现，抑郁症患者血清BDNF水平下降，抗抑郁治疗后血清BDNF水平显著升高[15]，且抑郁严重程度与血清或血浆BDNF水平呈负相关[16]，PSD的发生亦与血清BDNF水平降低有关[17-18]。重症抑郁患者给予亚麻醉剂量氯胺酮静脉注射后，2 h内患者HAMD评分明显改善，血浆中磷酸化mTOR表达明显增高[19-21]。因此，血浆中BDNF及mTOR的变化对病情及治疗效果的评价具有重要的价值[22-23]。

本研究结果显示，HBO治疗组在治疗第7天即能明显改善PSD患者HAMD评分，而舍曲林治疗组则无明显改善；在治疗第14、21、28天，HBO治疗组HAMD评分均明显高于舍曲林治疗组；提示HBO联合舍曲林治疗能缩短舍曲林治疗对PSD患者的起效时间，提高疗效。HBO治疗组在治疗第7天、第14天，mTOR水平较治疗前明显升高，而舍曲林治疗组则无明显改善，提示HBO联合舍曲林较单纯舍曲林治疗能更快速增加血清mTOR水平。然而，本研究结果并未发现在治疗第7天，HBO治疗组与舍曲林治疗组治疗后血清BDNF的改变有明显差异，而在第14天，HBO治疗组BDNF明显高于舍曲林治疗组，提示HBO联合舍曲林治疗PSD对血清BDNF的升高程度可能优于单纯舍曲林治疗，但起效时间上并不优于单纯舍曲林治疗。分析原因，可能与抑郁患者血清BDNF和中枢BDNF表达水平的改变存在时效差别有关。在治疗第7天，HBO组HAMD评分明显改善，提示中枢BDNF的变化可能已达到调节神经突触可塑性、改善抑郁样症状的作用，但外周血BDNF水平尚无明显改善，提示血清BDNF的改变与疗效可能存在延迟效应。

综上，本研究通过临床随机对照试验，证实HBO联合传统抗抑郁药能缩短传统抗抑郁药物对PSD患者的起效时间，提高疗效；HBO联合传统抗抑郁药具有快速增强血清mTOR水平可能是HBO介导快速协同抗抑郁作用的机制之一。然而，本研究样本量有限，且HBO联合舍曲林治疗PSD并不能完全反应HBO的抗抑郁作用。今后，有待进一步扩大样本量及延长随访时间，并深入探讨单纯HBO治疗PSD的疗效及对中枢mTOR及BDNF的影响机制。