加味五虎追风散联合多巴丝肼对肾虚血瘀型帕金森病合并轻度认知障碍患者的临床疗效

任素华，杨春旭，魏 晓

（1.新乡市中心医院，河南 新乡453000； 2.新乡市妇幼保健院，河南 新乡453003）

帕金森病是一种缓慢进展的中枢神经系统变性疾病，以中老年人为高发人群，临床主要表现为静止性震颤、姿势步态异常、动作徐缓、肌强直等运动症状，以及自主神经功能异常、认知功能障碍等非运动症状，可严重影响患者生活质量［1-2］。帕金森病合并轻度认知障碍是常见的非运动症状之一，由于它是帕金森病伴痴呆的前期状态，故早期识别、予以有效干预措施可有助于缓解病情进展，对改善患者预后具有重要价值［3］。

目前，西医对帕金森病合并轻度认知障碍的治疗以口服左旋多巴等西药为主，尽管能取得一定疗效，但随着服用时间延长疗效不断下降，药物所需剂量逐渐增加，由此造成的运动波动、异动症、开关现象发生率也随之增加；近年来大量研究表明，中医药可通过多靶点、多途径的作用机制来发挥出显著的相关治疗效果［4］。本研究探讨加味五虎追风散联合多巴丝肼对肾虚血瘀型帕金森病合并轻度认知障碍患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017 年8 月至2018 年9 月收治于新乡市中心医院的144 例肾虚血瘀型帕金森病合并轻度认知障碍患者，用随机数字表法分为对照组和观察组，每组72 例。其中，对照组男43 例，女29 例；年龄57～81 岁，平均年龄 （69.2±5.5）岁；帕金森病病程4～18 年，平均病程（8.0±3.1）年，而观察组男40 例，女32 例；年龄56～83 岁，平均年龄（70.4±5.8） 岁；帕金森病病程3～19年，平均病程（8.3±3.4） 年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（帕金森病合并轻度认知障碍） 参照英国帕金森病协会制定的相关内容［5］。（1） 记忆力减退；（2） 简易精神状态检查（MMSE） 评分文盲≤17 分，小学≤20 分，中学及以上≤24 分；（3） 全面衰退量表（GDS） 评分2～3 级；（4） 可维持基本日常生活能力。

1.2.2 中医（肾虚血瘀型） 参照《中医临床诊疗术语·证候部分》［6］制定的相关内容。主症腰膝酸软，腰痛，耳鸣；次症肢体麻木，记忆减退，视物模糊，听力下降或耳聋；舌脉象舌淡紫暗，脉细涩。

1.3 纳入标准 （1） 符合“1.2” 项下诊断标准；（2） 年龄55～85 岁；（3） 神志清楚，能正常沟通；（4） 患者对该研究知情，自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准（1） 药源性帕金森综合征、帕金森病痴呆；（2） 谵妄、卒中、头部外伤等其他原因导致的认知功能障碍；（3） 合并严重心肺肝肾等脏器功能障碍；（4） 合并血液系统、免疫系统严重原发性疾病；（5） 合并恶性肿瘤；（6） 合并严重抑郁、焦虑、精神分裂症；（7） 酗酒或药物滥用史；（8） 对本研究药物过敏，或为严重过敏体质。

1.5 治疗手段 对照组给予多巴丝肼片（上海罗氏制药有限公司，批号1705023，0.25 g／片） 口服，视病情每天0.125～0.250 g，每天2～4 次；观察组在对照组基础上加用加味五虎追风散内服治疗，组方蝉蜕、天南星各6 g、天麻12 g、僵蚕10 g、全蝎3 g、大地棕根15 g，每天1 剂，水煎至400 mL，分早晚2 次温服。2 组均连续治疗3个月。

1.6 指标检测

1.6.1 病情严重程度评定 治疗前后采用统一帕金森病评定量表（UPDRS） 对患者病情状况进行判断，包括日常生活活动（UPDRS-Ⅱ）、运动检查（UPDRS-Ⅲ）、治疗的并发症 （UPDRS-Ⅳ），每部分得分越高，其对应的状态越差。

1.6.2 认知功能障碍评定 治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA） 对患者认知功能障碍程度进行评价，包括视空间、注意力、执行力、抽象、命名、语言、延迟回忆、定向力等方面，总分0～30 分，26 分及26 分以上为正常，15～25 分为认知功能障碍，若受教育年限在12 年及以内则评分结果加1 分。

1.6.3 生活质量评价 治疗前后采用39 项帕金森生存质量调查问卷（PDQ-39） 对患者生活质量进行评估，包括身体活动、日常生活行为、精神健康等8 个维度共39 个问题，每个题目评分0～4 分（0 分从不，1 分偶尔，2 分有时，3 分经常，4 分始终或无法做），分值越高，生活质量越低。

1.6.4 神经递质测定 治疗前后采用北京同仁光电公司生产的ML2001 型脑电超慢涨落分析仪进行脑涨落图检测，S4 谱反映5-羟色胺（5-HT）、S5谱反映乙酰胆碱 （Ach）、S11 谱反映多巴胺（DA）。疗程结束后检测应在停药2 d 后进行，患者应处于清醒、安静状态中，并取坐位、闭目，以避免外源性因素影响检测结果。

1.7 不良反应 包括嗜睡、恶心、食欲减退等。

1.8 统计学分析 通过SPSS 20.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以（） 表示，组间比较采用t检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 UPDRS 评分 治疗前后，观察组UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组以上评分升高（P＜0.05），也高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组UPDRS 评分比较（， n＝72）Tab.1 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝72）

表1 2 组UPDRS 评分比较（， n＝72）Tab.1 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝72）

注：与同组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

2.2 MoCA、PDQ-39 评分治疗后，观察组MoCA 评分升高 （P＜0.05），PDQ-39 评分降低（P＜0.05）；对照组前者降低（P＜0.05），后者升高（P＜0.05）；观察组MoCA、PDQ-39 评分与对照组比较，差异有统计学意义 （P＜0.05），见表2。

2.3 脑神经递质S 谱值 治疗后，观察组5-HT、DA 水平升高（P＜0.05），Ach 水平无明显变化（P＞0.05）；对照组前两者水平无明显变化（P＞0.05），后者水平升高（P＜0.05）；观察组5-HT、DA 水平高于对照组（P＜0.05），Ach 水平更低（P＜0.05），见表3。

表2 2 组MoCA、PDQ-39 评分比较（， n＝72）Tab.2 Comparison of MoCA and PDQ-39 scores between the two groups （， n＝72）

表2 2 组MoCA、PDQ-39 评分比较（， n＝72）Tab.2 Comparison of MoCA and PDQ-39 scores between the two groups （， n＝72）

注：与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

表3 2 组脑神经递质S 谱值比较（， n＝72）Tab.3 Comparison of S spectrum values of brain neurotransmitters between the two groups （， n＝72）

表3 2 组脑神经递质S 谱值比较（， n＝72）Tab.3 Comparison of S spectrum values of brain neurotransmitters between the two groups （， n＝72）

注：与同组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

2.4 左旋多巴日用量 治疗后，观察组左旋多巴日用量降低 （P＜0.05），而对照组升高 （P＜0.05）；观察组其日用量低于对照组（P＜0.05），见表4。

2.5 不良反应发生率 对照组有2 例嗜睡，2 例头晕，2 例直立性低血压，2 例恶心，3 例食欲减退，1 例失眠，不良反应发生率为16.7%；观察组有1 例食欲减退，3 例恶心，1 例头晕，2 例嗜睡，不良反应发生率为9.7%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2 组左旋多巴日用量比较（， n＝72）Tab.4 Comparison of daily dosages of levodopa between the two groups （， n＝72）

表4 2 组左旋多巴日用量比较（， n＝72）Tab.4 Comparison of daily dosages of levodopa between the two groups （， n＝72）

注：与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

3 讨论

以往认为，帕金森病为单纯运动障碍性疾病，并以静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直、姿势平衡障碍为典型症状表现，但随着研究的深入，近年来其非运动症状逐渐引起重视，主要表现为认知功能减退、抑郁、睡眠障碍等［7-8］。患者大多存在不同程度的认知功能损害，其机制目前尚未完全清楚，可能与多巴胺D2受体缺失有关，它与胆碱能相关的神经通路损伤可能是认知功能损害的重要机制，此外皮质萎缩、异常蛋白沉积等也与其发生密切相关［9］。研究表明，在帕金森病合并轻度认知障碍的治疗中，中药具有多靶点、多途径、多层次的神经保护作用，联合西药时不仅能显著提高临床疗效，还能减少后者使用剂量，减轻不良反应，延缓病情进展，改善患者预后［10］。

中医并无“帕金森病合并轻度认知障碍” 病名，但根据其症状表现可归于“颤病” “呆病”“善忘” 等范畴，该病病位于脑窍，著于筋脉，属本虚标实之证，肾虚为本，痰瘀为标；脑为元神之府，为髓海，是精神活动的统帅，肾藏精生髓，肾精亏虚，脑髓不充，脑失所用，则神明呆滞，发为呆病［11］。瘀是脏腑失调的产物，亦是致病因素，肾精亏虚，气虚气滞，无力推动血液运行，津液疏布失常，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀互结，生风致颤。因此，根据肾虚血瘀型帕金森病合并轻度认知障碍的病因病机，给予补肾活血、化痰熄风之法可奏效。

五虎追风散源自《晋男史传恩家传方》，由蝉蜕、天南星、明天麻、全虫（带尾）、僵蚕（炒）5 味药材组成，而本研究在原方基础上加入大地棕根化裁而成加味方。方中蝉蜕祛外风、熄内风，具有解痉止颤的功效；天南星祛风解痉，是治疗经络风痰之要药；天麻、全蝎、僵蚕具有平熄内风、活血化瘀的功效；大地棕根具有补肾益精、生髓充脑的功效，诸药合用，标本兼顾，共奏补肾活血、化痰熄风之功效。本研究显示，加味五虎追风散联合多巴丝肼能有效改善帕金森病患者的运动与非运动症状，疗效稳定且持久。

本研究采用UPDRS 对治疗前后两组患者的病情严重程度进行评价，发现联合用药能有效延缓帕金森病合并轻度认知障碍病程进展，防止患者日常生活活动能力与运动功能的减退；MoCA 是评价帕金森病合并轻度认知障碍患者认知功能损害的常用量表，对轻度认知障碍具有很高的敏感性。本研究发现，治疗后观察组MoCA 评分较治疗前显著升高，而对照组则显著降低，表明联合用药不仅能阻止认知功能损害进展，还能有效改善患者认知功能；观察组患者生活质量明显改善，而对照组反而明显降低，其原因可能与联合用药可有效延缓帕金森病合并轻度认知障碍病情进展、改善患者认知功能、减少左旋多巴药物剂量有关。

近年来，采用多重频谱分析与非线性处理方法从脑电信号中提取出超慢涨落成分，可客观评价脑内神经递质的活动，而且既往研究中对脑内神经递质活动采用脑电超慢涨落分析仪进行评估［12-13］，也使无创性检测人类神经递质活动成为现实［14］。DA／Ach 的动态平衡在帕金森病发生及病情进展中起着关键作用［15］，5-HT、DA 同属单胺类神经递质，主要来自中缝核5-HT 能神经，其在纹状体中水平仅次于DA，本研究通过对比2 组治疗前后脑神经递质S 谱值发现，观察组能有效增加帕金森病合并轻度认知障碍患者脑内5-HT、DA 水平，表明联合用药可有效调节患者脑内多巴胺能与胆碱能神经功能平衡，从而有利于延缓帕金森病病程进展，改善预后。但加味五虎追风散联合多巴丝肼调节帕金森病合并轻度认知障碍患者脑神经递质的作用机制尚不明确，还有待进一步考察。