维持性血透患者冠状动脉钙化发生情况及其与血清半乳糖凝集素-3、基质金属蛋白酶9水平的相关性▲

周凡力 朱昭章 卢 岚

(广西桂林市人民医院肾内科，桂林市 541002，电子邮箱：564021954@qq.com)

心血管事件是维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者最主要的死亡原因，而血管钙化与心血管疾病的患病率和病死率均密切相关[1]。研究表明，冠状动脉钙化积分(coronary artery calcification score,CACS)对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者心血管事件的预测价值最高[2]。血清半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)与冠状动脉病变或心血管事件密切相关；在动脉硬化患者中血清基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)的浓度明显升高[3-5]。但目前，有关MHD患者血清Gal-3、MMP-9水平与冠状动脉钙化的相关性研究较少。因此，本研究探讨MHD患者血清冠状动脉钙化发生情况及其Gal-3、MMP-9水平的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年12月至2018年12月期间在我院治疗的198例MHD患者为研究对象，其中男性117例、女性81例，年龄18～84(61.78±13.15)岁；原发病为慢性肾小球肾炎 68例，糖尿病肾病 52例，高血压肾病 39例，梗阻性肾病 14例，多囊肾6例，系统性红斑狼疮 8例，其他病因11例；透析时间3个月至12年[(3.12±1.87)年]；尿素清除指数(Kt/V)均≥1.2。排除严重心力衰竭、恶性肿瘤、淀粉样变及轻链沉积病者以及合并严重感染者。所有患者透析2～3次/周，4 h/次，均采用一次性聚砜膜透析器，膜面积1.3～1.5 m2，血流量 200～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液钙浓度1.5 mmoL/L，采用普通肝素或低分子肝素抗凝。本研究获得医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 冠状动脉钙化的评估 所有患者均采用德国西门子64层螺旋CT扫描仪进行检查，冠状动脉的钙化程度采用Agaston 评分量化[6]，计算CACS,CACS≤10分为无钙化(无钙化组)，CACS≥11分定义为冠状动脉钙化(钙化组)。

1.3 观察指标 (1)收集所有研究对象的年龄、性别、透析龄、糖尿病史、体质指数等资料。(2)于透析日透析前检测研究对象血液相关指标，采用高效液相层析法检测血红蛋白，采用5-硝基-5-甲基双邻氨基苯氧基乙胺四乙酸比色法检测血钙，采用磷钼酸紫外终点法测血磷，采用溴甲酚绿法测血清白蛋白、采用酶法检测三酰甘油、总胆固醇,采用直接法检测LDL，采用均相酶比色法检测HDL，采用电化学发光法检测全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH),采用免疫散射比浊法检测超敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)，采用酶联免疫吸附法检测血清Gal-3、血清MMP-9，试剂盒均购自武汉博士德公司，严格按照试剂盒说明书进行检测。

1.4 统计学分析 采用 SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料用(x±s)表示，比较采用t检验，计数资料采用例数或百分比表示，比较采用χ2检验；采用Spearman相关分析评估血清Gal-3、MMP-9水平与冠状动脉钙化的关系；采用Logistic回归模型分析MHD患者发生冠状动脉钙化的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MHD患者冠状动脉钙化评估情况 198例MHD患者中有106例出现冠状动脉钙化，冠状动脉钙化发生率为53.5%,106例钙化组患者的CACS积分为(764.00±241.22)分。

2.2 钙化组与无钙化组相关指标的比较 与无钙化组相比，钙化组的透析龄更长，合并糖尿病比例更高，血清白蛋白水平更低，血清三酰甘油、钙、hs-CRP、Gal-3、MMP-9水平更高(均P<0.05) 。见表1。

表1 无钙化组与钙化组患者相关指标比较

组别n三酰甘油(x±s,mmol/L)总胆固醇(x±s,mmol/L)LDL(x±s,mmol/L)HDL(x±s,mmol/L)iPTH(x±s,pg/dL)hs-CRP(x±s,mg/L)Gal-3(x±s,ng/mL)MMP-9(x±s,μg/L)无钙化组923.8±0.95.3±1.62.6±0.91.2±0.3365.3±111.43.2±1.521.1±9.6878.5±224.7钙化组1064.3±0.44.8±1.82.4±1.11.3±0.3331.5±110.25.9±1.633.7±6.61 688.5±128.7 t/χ2值-4.6881.5731.054-1.8341.682-9.424-9.141-27.501P值<0.0010.1220.2910.0710.092<0.001<0.001<0.001

2.3 MHD患者冠状动脉钙化与血清学指标的相关性 Spearman相关分析显示，透析龄及血清hs-CRP、Gal-3、MMP-9水平与 冠状动脉钙化呈正相关(rs=0.372、0.191、0.311、0.338,P=0.001、0.021、0.001、0.032)，血清白蛋白水平与冠状动脉钙化呈负相关(rs=-0.272,P=0.022)。

2.3 多因素Logistic回归分析 以冠状动脉钙化为因变量(否=0，是=1)，透析龄、糖尿病及血清白蛋白、三酰甘油、钙、hs-CRP、Gal-3、MMP-9为自变量，赋值表见表2。多因素Logistic回归分析显示，透析龄≥36个月、合并糖尿病及血清hs-CRP、Gal-3、MMP-9水平升高是冠状动脉钙化的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值表

表3 MHD患者发生冠状动脉钙化的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

陈忠辉等[7]研究发现，MHD 患者发生血管钙化较为常见，糖尿病病史、高龄、长透析龄及微炎症状态可能是 MHD 患者发生血管钙化的独立危险因素。MHD患者的血管钙化主要为中膜钙化，其机制较为复杂，并不是单纯钙盐被动地在血管壁沉积，还包括炎症反应、氧化应激、遗传易感性、血管平滑肌细胞主动向成骨样细胞转化等[8]。本研究结果显示，MHD患者冠状动脉钙化发生率较高，为53.5%；与无钙化组相比，钙化组的透析龄更长，合并糖尿病比例更高，血清白蛋白水平更低，血清三酰甘油、钙、hs-CRP水平更高(均P<0.05)，与既往研究报道[9]相似。

Gal-3是半乳糖凝集素家族成员之一，主要由激活的巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞所释放，其在组织纤维化和组织重构过程中发挥重要作用，并可引发炎性反应和增殖反应[10]。研究显示，血管损伤处Gal-3水平升高，且可促进平滑肌细胞表型转化、增殖、迁移及分泌基质[11]。MMP-9是一种蛋白酶，在氧化应激的刺激下，其具有降解细胞外基质的作用，促进平滑肌迁移[12]；而Gal-3是MMP-9的底物，MMP-9可以裂解Gal-3，分解后的Gal-3通过激活黏着斑激酶信号通路，促进血管内皮细胞的趋化和迁移，从而促进新生血管的形成[13]。

Drechsler等[14]研究发现，接受冠状动脉成形术的心血管病患者Gal-3水平升高与2期及以上CKD 患者的全因死亡、心血管事件死亡均独立相关。张志宏等[15]的研究表明，无心血管基础疾病史的CKD患者早期即出现血清Gal-3水平升高，2期CKD 患者的血清Gal-3水平显著高于健康人群；随着肾功能减退，Gal-3水平升高愈加明显,且Gal-3水平与CKD患者多项心血管危险因素有相关性。祝俊琪等[16]的研究显示，随着血清Gal-3水平的增加，CKD患者的动脉硬化发生率也随之增加。本研究结果显示，钙化组Gal-3及MMP-9水平高于无钙化组，MHD患者血清Gal-3、MMP-9水平与冠状动脉钙化呈正相关(P<0.05)；经校正透析龄、血清白蛋白、hs-CRP等因素后，血清Gal-3、MMP-9水平仍是冠状动脉钙化的独立危险因素(均P<0.05)。这说明血清Gal-3和MMP-9水平MHD患者发生与冠状动脉钙化密切相关。

综上所述，MHD患者冠状动脉钙化发生率高，血清Gal-3和MMP-9水平升高或促使MHD患者发生冠状动脉钙化,两者可能为今后干预治疗MHD患者的冠状动脉钙化提供新的靶点。但本研究是一项单中心横断面研究，样本量较小，缺乏长期的结果追踪，尚有待多中心大样本研究加以佐证。