可溶性致癌抑制因子2、心型脂肪酸结合蛋白评估重症急性胰腺炎患者早期心肌损伤及预后的价值

石欣荣 吴 倩 程 雪

(河北医科大学附属衡水市人民医院肝胆外科， 衡水市 053000，电子邮箱：h13613186428@163.com)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)临床病死率高达40%～50%，常常伴有多脏器损伤，出现心肌损伤时病死率进一步增加，心力衰竭是导致SAP病死率最高的并发症之一[1-2]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)是心肌细胞和心肌成纤维细胞受负荷变化时分泌的一种血清蛋白，与心肌坏死相关。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)是一种新型生化标志物，与心肌肌钙蛋白(cardiac troponin,cTn)I相比，其能更灵敏、更及时地反映心肌损伤情况[3]。本研究分析SAP患者sST2、H-FABP水平变化特点及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年3月至2019年3月在衡水市人民医院住院治疗的240例急性胰腺炎患者为观察对象。入选标准：诊断符合《中国急性胰腺炎诊治指南》[4]，发病时间<24 h，预期存活时间>7 d。排除其他急腹症以及严重的免疫系统疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤等患者。根据患者病情[4]分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)患者132例(MAP组)和SAP患者108例(SAP组)。MAP组中男性70例、女性62例，年龄16～56(51.76±4.24)岁；SAP组中男性68例、女性40例，年龄16～56(52.31±5.02)岁。按照患者入院后7 d的预后情况，SAP组又分为存活组(82例)和死亡组(26例)，其中存活组男性58例，女性24例，年龄17～55(52.46±5.12)岁；死亡组男性10例，女性16例，年龄16～56(51.92±4.87)岁。各组性别、年龄比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准；患者或家属对本研究知情同意并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者入院后根据病情，给予禁食水、胃肠减压、生长抑素持续泵入、维持生命体征、抗生素抗感染及对症处理等个体化治疗。

1.2.2 观察指标：分别于患者入院后2 h、8 h、72 h采集其清晨空腹肘静脉血8 mL，其中3 mL血标本应用Cardiac Reader 自动检测分析仪测定cTnI(正常值：0～0.5 ng/mL)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP；正常值：0～250 pg/mL)水平，试剂购自瑞士ROCHE公司生产(批号：170574)。5 mL血标本经过3 000 r/min离心10 min后，分离血浆置于-80℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附法检测sST2水平(正常值：<35 ng/mL)，试剂盒由美国C&D公司提供(批号：H50015)。采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法检测H-FABP水平(正常值：0～6.0 g/L)，试剂盒由美国GBD 公司提供(批号：H022-5)。

1.3 统计学分析 用SPSS 19.0统计进行统计分析。计量资料采用(x±s)表示，两样本均数比较采用独立样本t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料采用百分率或构成比表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；相关性分析用Pearson相关检验；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析sST2、H-FABP对SAP患者预后的评估价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MAP组与SAP组cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比较 两组间cTnI、H-FABP、sST2、NT-proBN差异有统计学意义(F组间=21.053、13.863、23.032、15.329，均P组间<0.001)，入院后8 h和72 h SAP组上述指标高于MAP组，入院后2 h SAP组H-FABP、sST2水平高于MAP组(均P<0.05)；cTnI、H-FABP、sST2、NT-proBN均有随时间变化的趋势(F时间=52.072、21.923、23.032、15.329，均P时间<0.001)；分组与时间有交互作用(F交互=10.492、11.082、11.702、10.182，均P交互<0.001)。见表1。

表1 MAP组与SAP组cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平(x±s)

组别nsST2(ng/mL)入院后2 h入院后8 h入院后72 hNT-pro-BNP(pg/mL)入院后2 h入院后8 h入院后72 hMAP组13220.02±2.1219.86±2.3120.33±2.37167.52±28.72165.04±32.53170.42±32.48SAP组10890.73±3.41∗149.94±8.72∗176.91±9.53∗152.04±28.49603.24±72.17∗911.72±89.31∗

注：与MAP组比较，*P<0.05。

2.2 存活组和死亡组cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比较 两组cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比较差异具有统计学意义(F组间=4.203、11.374、1.294、1.863，均P组间<0.001)，入院后8 h、72 h死亡组上述指标高于存活组，入院后2 h死亡组sST2及H-FABP水平均高于存活组(P<0.05)；两组cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平均有随时间变化趋势(F时间=2.421、11.374、3.877、3.337，P时间<0.001)；时间与分组具有交互作用(F交互=1.716、11.374、3.214、1.356，P交互<0.001)。见表2。

表2 存活组和死亡组cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比较(x±s)

组别nsST2(ng/mL)入院2 h入院8 h入院72 hNT-pro-BNP(pg/mL)入院2 h入院8 h入院72 h存活组8287.31±2.41147.64±7.28 169.17±6.74 164.27±27.19568.24±24.34 857.32±53.72 死亡组2693.14±3.15∗173.51±6.12∗184.11±5.31∗171.62±32.18748.49±26.74∗1142.03±95.26∗

注：与存活组比较，*P<0.05。

2.3 SAP患者sST2、H-FABP与cTnI的相关性 入院后8 h,SAP患者sST2、H-FABP水平与cTnI水平呈正相关(r=0.581、0.607,均P<0.001)。

2.4 sST2、H-FABP预测SAP患者预后的价值 ROC曲线分析结果显示，入院后8 h,sST2、H-FABP预测SAP患者死亡的曲线下面积分别为0.792、0.713(P=0.003、0.001)，灵敏度分别为0.962、0.846，特异度分别为0.756、0.622，临界值的95%CI分别为0.689～0.895、0.585～0.841。见图1。

图1 入院后8 hsST2、H-FABP预测SAP患者预后的ROC曲线

3 讨 论

急性胰腺炎的发病率近年逐渐升高[5]，根据病情程度，急性胰腺炎可分为MAP和SAP，MAP不伴有器官功能衰竭及并发症，而SAP伴有持续的器官功能衰竭，其病情凶险且变化迅速、死亡率高[6]。心脏受累是急性胰腺炎常见的并发症之一，而SAP患者更容易出现心脏损伤，机制可能是[7]：(1)SAP早期外周血管扩张、机体出现低血容量、缺氧、疼痛、应激等因素，造成内脏血流重新分布，引起冠状动脉循环血量减少，导致心肌损害。(2)炎症细胞释放心肌抑制因子，抑制心肌收缩；炎症介质激活肾素-血管紧张素系统，引起心脏缺血缺氧。(3)内毒素直接影响心肌代谢、干扰细胞凋亡，导致心肌死亡，同时内毒素还引起心血管的痉挛、收缩，造成血流动力学紊乱。(4)凝血系统被激活，引起血液黏度增加，导致冠状动脉内血栓形成。(5)自主神经功能失调，交感神经兴奋，释放大量儿茶酚胺，而高浓度的儿茶酚胺导致心肌损伤及心律失常。SAP后的心脏损伤临床表现为心肌缺血、心律失常和心功能不全，严重者甚至还出现急性心肌梗死、心包压塞、应激性心肌病、猝死。心肌损伤后可诱发多器官功能障碍综合征的发生，导致不良临床结局。但SAP早期的心脏损伤是可逆的，因此，及时正确地评估患者心脏功能有助于患者病情的恢复。

脂肪酸结合蛋白是参与长链脂肪酸摄取转运以及代谢调节的低分子水溶性蛋白质，广泛存在于脂肪代谢相对活跃的组织。H-FABP在心肌损伤早期为心肌收缩供能，心肌损伤后1～3 h开始升高，4～8 h内达到峰值，12～24 h内恢复正常水平，是诊断心血管系统疾病常用的指标之一[8]。cTn于心肌损伤后3～6 h水平升高，18～24 h达到高峰，可持续6～10 d。本研究中，入院后2 h MAP和SAP患者的cTnI均处于正常范围，但SAP组H-FABP水平升高且高于MAP组，而MAP组H-FABP水平处于正常范围，与相关报告结果相似[9]。这提示与cTnI相比，H-FABP可以更早地反映心肌损伤情况。本研究结果还显示，死亡组各时点的H-FABP水平高于存活组，提示H-FABP或可用于评估SAP患者的预后情况。

NT-proBNP是公认的可用于心血管疾病危险分层及预后评估的肽类激素。NT-proBNP水平与心功能、心肌缺血坏死程度密切相关，但易受年龄、肾功能及体重等影响[10]。有学者发现，心肌损伤早期NT-proBNP无法精确地反映病情严重程度或评估预后，但在发病后24 h或72 h，其对SAP心肌损伤有预测的价值[11]。肿瘤抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)是白细胞介素1受体家族成员之一，分为跨膜 ST2和sST2。sST2是受机械应力诱导产生的一种心肌负荷过大或心肌损伤的标记物[12]，参与机体多种病理生理过程，同时可反映炎症、纤维化及心肌牵张力，可预测不良心血管事件的发生[13]。心肌缺血、缺氧后，引起单核巨噬细胞系统激活，促炎因子可激活相邻心肌细胞分泌sST2[14]；同时，心肌坏死后及早期液体复苏产生的心脏机械超负荷，也可诱导sST2的产生。sST2于心肌损伤后2～4 h 升高，在6～17 h达到峰值，发病1周后逐步下降，是心力衰竭的独立预测因子，能准确预测心衰的严重程度，且不受肾功能、肥胖指数、年龄等因素的影响[15]，可弥补NT-pro-BNP的不足。本研究结果显示，入院后2 h，MAP组和SAP组两组患者的NT-proBNP水平差异无统计学意义，但SAP组sST2水平明显升高且高于MAP组，而MAP的sST2水平仍处于正常水平，且死亡组sST2高于存活组(P<0.05)，提示SAP组患者心肌损伤更为严重，而sST2能较NT-proBNP更早地反映心肌损伤程度。

本研究相关分析结果显示，SAP患者入院8 h后,sST2和H-FABP水平与cTnI呈正相关(均P<0.05)，提示SAP患者早期sST2、H-FABP水平越高，心肌损伤越重。此外，sST2、H-FABP预测SAP患者预后的曲线下面积分别为0.792、0.713，表明sST2、H-FABP或可用于预测SAP患者的预后。

综上所述，在发病早期，SAP患者sST2和H-FABP水平均升高，这两个指标或可用于评估SAP患者心肌损伤程度与疾病预后。