补充维生素D对初诊2型糖尿病患者血糖及胰岛素抵抗的影响▲

郭娅棣 邓玉杰

[1 中国石油大学(华东)医院内分泌科，山东省青岛市 266580，电子邮箱：digy666@126.com；2 青岛大学附属医院内分泌科，山东省青岛市 266000]

随着人们饮食结构的改变及生活水平的提高，糖尿病的发生率逐年升高。维生素D作为一种脂溶性类固醇激素，主要调节钙磷平衡，维持正常骨代谢[1]。随着研究的深入，学者们发现维生素D与糖尿病、心血管疾病、肿瘤和自身免疫性疾病等的发生均有关[2]。如维生素D可以影响胰岛素分泌和胰岛素受体酪氨酸磷酸化，参与血糖的调节[3]。近年来，关于维生素D对1型、2型及妊娠期糖尿病的患病风险、血糖控制、并发症影响的研究较多，但结果不一[4-9]；而关于维生素D对新诊断2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的影响研究报告较少。本研究探讨维生素D补充治疗对新诊断T2DM患者血糖及相关生化指标的影响，进一步明确T2DM患者维生素D水平与糖代谢的相关性，为糖尿病的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年12月青岛大学附属医院门诊及住院部收治的120例新诊断T2DM患者作为研究对象，其中年龄18～65岁，男性59名、女性61名。纳入标准：均符合T2DM诊断标准[10]；均无糖尿病并发症及临床维生素D缺乏的症状；糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在6%～8%之间；均未进行任何降糖治疗。排除标准：血清25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]<10 μg/mL者；空腹血钙>10.5 mg/dL者；既往有肾结石、高钙尿症、恶性肿瘤、结核、结节病、Paget病、近端肌病、吸收不良综合征等病史者；严重肝肾功能不全的患者；急慢性感染、自身免疫性及遗传性、传染性疾病者；有高血压、冠心病等心血管并发症者；有精神疾病既往史及家族史者；妊娠和哺乳者；临床资料不全者。采用随机抽样法将患者分为对照组及研究组，每组60例，其中对照组男性29例，女性31例，年龄(41.33±7.74)岁；研究组男性30例，女性30例，年龄(42.63±8.58)岁。两组的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得青岛大学附属医院人体试验伦理委员会的批准，所有受试患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法： 对照组患者给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023371)早晚随餐口服，0.5 g/次，研究组患者在对照组治疗基础上加用骨化三醇(Catalent Germany Eberbach GmbH，批准文号：H20140598)早晚餐后口服，0.25 μg/次。两组均连续治疗6个月后观察疗效。

1.2.2 观察指标：(1)治疗前及治疗后6个月测量患者血压，并采集患者静脉血3～5 mL，于20℃～25℃室温下静置20～30 min，3 000 r/min离心15 min后取上清液，置于-80℃冰箱冷冻保存。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司，型号:Beckman JX-20)检测两组患者ALT、AST、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、尿素氮、肌酐、血清钙、血清磷、ALP及全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，试剂盒均购自江苏宝莱生物科技有限公司(批号:MM-0900H2)；采用电化学发光法测定空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司(批号：ml060484)，仪器为全自动化学发光免疫分析仪(Bayer Corporation公司，型号：ACS:180)；采用免疫凝集法检测HbA1c水平，试剂盒购自湖南永和阳光生物科技有限公司(批号：HC30-800)，仪器为糖化血红蛋白分析仪(四川佐诚科技有限公司，型号：LD-600)；采用酶联免疫吸附测定法检测血清25-(OH)D3水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司(批号：ml057414)。计算稳态模型胰岛素抵抗(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指数，HOMA-IR指数=FINS(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。 (2)测量患者身高、体重，并计算体质指数，体质指数=体重(kg)/身高2(m2)。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，两组间均数比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和百分率或构成比表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Pearson相关性检验进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组相关指标比较 治疗前，两组患者收缩压、舒张压、体质指数、ALT、AST、尿素氮、肌酐、三酰甘油、总胆固醇、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、FINS、HOMR-IR指数、HbA1c、血清钙、磷、ALP、iPTH、25-(OH)D3差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者空腹血糖、FINS、HOMR-IR指数、HbA1c均较治疗前降低，且研究组降低更明显，研究组25-(OH)D3水平较治疗前升高(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后各指标比较(x±s)

注：与研究组治疗后比较，*P<0.05。

2.2 治疗后研究组血清25-(OH)D3与其他指标的相关性 相关分析结果显示，治疗后研究组血清25-(OH)D3水平与HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR均呈负相关(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗后研究组血清25-(OH)D3与各指标的相关性分析

3 讨 论

维生素D又称抗佝偻病维生素，是一种类固醇激素。主要由麦角钙化醇和胆钙化醇组成。户外紫外线辐射下，人体通过皮肤细胞生成胆钙化醇，胆钙化醇吸收入血后，经过肝肾代谢生成25-(OH)D3和1，25-二羟维生素D3[11]，由于1，25-二羟维生素D3的半衰期较短，仅为4～6 h；而25-(OH)D3的半衰期可达3周左右，因此后者更适合用于评价体内维生素D的水平[12]。维生素D缺乏在日常生活中较为常见，主要是由于暴露于户外紫外线辐射减少所致，某些肌肉骨骼疾病也可导致维生素D缺乏。

近年研究发现，维生素D参与细胞增殖分化、炎症反应、糖脂代谢及免疫反应等的发生与发展[4-9]。糖尿病是危害人类健康的主要疾病之一，其发病率在我国乃至全球逐年升高。有研究显示，维生素D与糖尿病的发生密切相关[13]，因此，探讨维生素D补充治疗各类型糖尿病的疗效有重要意义。Gabbay等[14]研究发现，每日口服补充维生素D能够延缓1型糖尿病患者胰岛B细胞的凋亡。其相关机制可能是：通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和减少多种炎症因子的表达发挥作用，减少胰岛B细胞的凋亡；同时，维生素D还能通过抑制细胞免疫等途径，抑制T细胞对胰岛B细胞的免疫攻击，从而有效地减少1型糖尿病的发生。另外，维生素D对妊娠期糖尿病及糖尿病并发症[15]均具有较好的治疗效果。

据报告，大多数T2DM患者的维生素D水平较低，且与HbA1c水平呈负相关[4]。因此有学者提出维生素D防治T2DM的机制为：维生素D与其在胰岛细胞中的受体结合，激活胰岛素转录基因，增加胰岛素的分泌[16]；同时，通过激活胰岛细胞膜上的L型钙离子通道，使胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化[17]，增加胰岛素的合成与释放。Song等[18]的研究结果也显示，维生素D水平与罹患T2DM的风险呈负相关。但一项Meta分析结果显示，T2DM患者和正常人补充维生素D后均未影响其血糖水平[19]。目前，补充维生素D对T2DM患者的影响仍存在争议，相关研究结果不尽一致的原因可能与研究对象的种族、地域、糖尿病病程及补充维生素D的剂量、剂型及治疗前研究对象体内维生素D基线水平有关[20]。因此，为排除混杂因素对研究结果的影响，本研究选择初诊T2DM患者作为研究对象，患者无糖尿病并发症及维生素缺乏症，血糖升高不明显，未经任何降糖药物治疗。

相关研究结果显示，每天摄入1 000国际单位的维生素D，血清25-(OH)D3水平可增加约10 ng/mL；每天口服1 500国际单位的维生素D，或每28 d补充45 000国际单位维生素D，血清25-(OH)D3水平可增加15～16 ng/mL[18]。因骨化三醇较易吸收，安全性高，故本研究选用骨化三醇作为维生素D补充治疗用药，用量为0.5 μg/d，同时给予二甲双胍降糖治疗。结果显示，研究组患者空腹血糖、FINS、HOMR-IR指数、HbA1c水平均较治疗前及对照组降低(均P<0.05)，提示补充维生素D能有效地降低T2DM患者血糖及胰岛素抵抗，这与周洁等[21]的研究结果相似。HbA1c可反映患者近2～3个月的血糖代谢情况，在糖尿病的诊断及治疗过程中较空腹血糖更具代表性。另有学者发现HOMA-IR是糖尿病发生与发展中的重要因素[22-23]。还有研究显示，维生素D能够调节脂肪组织中的脂肪酸代谢，并通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，改善胰岛素抵抗，同时还能保护胰岛B细胞免疫损伤，促进糖脂代谢[24]。本研究结果也显示，治疗后研究组血清25-(OH)D3水平与HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR均呈负相关(均P<0.05)，提示补充维生素D可以改善初诊T2DM患者胰岛B细胞功能，有利于血糖的控制。

综上所述，初诊T2DM患者在降糖治疗的同时辅以补充维生素D，可以改善胰岛素抵抗，更好地控制血糖。但本研究尚未对维生素D的辅助治疗进行不同剂量及疗程的比较，今后尚需进一步研究探讨，以指导临床合理用药。