伊马替尼治疗小肠间质瘤继发肺淋巴瘤样肉芽肿1例

何丽蓉，郝 华，况九龙，曾林祥，颜春松

患者男性，53岁。因反复胸闷、气喘1个月余，加重伴咳嗽、咳痰1周于2018年4月9日入院。患者于2017年9月因右下腹痛发现右下腹占位，考虑小肠间质瘤，术前胸片正常，9月6日行小肠肿瘤切除术并小肠吻合术，病理诊断为高危型小肠间质瘤，9月21日口服伊马替尼400 mg/天。2018年3月出现胸闷、喘息，伴咳嗽、咳痰，当地医院胸部CT示两肺多发斑片影，毛玻璃结节并左下肺团状高密度软组织结节(图1)，至上海某医院行PET-CT示两肺多发磨玻璃、结节影，较大者位于左肺内基底段，直径40.9 mm，代谢增高，考虑两肺病变为转移可能，肺组织活检后未明确原因。为进一步明确肺部阴影入住我院。查体：全身皮肤见红色皮疹，以四肢及背部明显。双肺呼吸音弱，双肺未闻及干湿性啰音。腹部正中线见一直径10 cm的瘢痕。辅助检查：生化检查无异常。免疫功能六项：血清补体C3 0.811 g/L；隐球菌荚膜多糖试验阴性。结核感染T细胞检测阴性。G试验和GM试验均阴性。ANA、ANCA和ANA3均阴性。行肺穿刺活检送病理检查。2018年4月26日予甲强龙80 mg静脉3天，后改用甲强龙片60 mg，每日1次，联合环磷酰胺口服200 mg隔日1次。5月22日复诊，症状改善，胸部CT示双肺多发结节较前吸收，左下肺团片影较前缩小。激素联合环磷酰胺口服治疗2个月，症状复发，7月5日胸部CT示右下肺新发结节病灶且渗出增多(图2)；临床不排外药物诱发，结合患者意愿，停服伊马替尼、甲强龙片和环磷酰胺；8月7日胸部CT示两肺渗出明显吸收，右下肺纵膈旁病灶明显缩小，左下肺纵隔旁结节继续缩小(图3)，患者仍存活。

病理检查眼观：肺组织穿刺活检标本灰白色组织3粒，直径0.1 cm。镜检：部分区肺泡腔减少、塌陷或消失，纤维组织增生明显，大量组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，局部坏死。免疫表型：间叶成分vimentin(+)，T细胞CD3(图4)和CD5均(+)，B细胞CD20(图5)和PAX5均(+)，浆细胞CD38和CD138均(+)，κ少许(+)，λ(-)，组织细胞CD163(+)，肺泡上皮CK和CK7均(+)，血管CD34(+)，血管平滑肌SMA和desmin均(+)，CD117、DOG1、S-100、ALK-D5F3、p53、p40、Langerin和CD1a均(-)，Ki-67增殖指数约10%。特殊染色：PAS、PASM、抗酸染色均(-)。EBER原位杂交示不典型大细胞数为8～25个/HPF(图6)。

病理诊断：肺淋巴瘤样肉芽肿(pulmonary lymphomatoid granulomatosis, PLG)(2级)。

讨论1972年Averill Liebow等[1]首次报道淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis, LYG)，LYG是目前唯一经临床病理、免疫表型和克隆技术证实的结外淋巴瘤。LYG主要累及肺部，占90%以上，又称为PLG，也可累及皮肤和中枢神经系统等部位[2]。目前PLG诊断标准参照Katzenstein等[3]提出的内容 ：(1)必要标准且经常存在：①单核细胞与大、小淋巴细胞混合增生，常伴随浆细胞和组织细胞，部分取代肺实质并显示血管浸润；②多少不等的CD20阳性B细胞，常显示非典型性，背景通常为CD3阳性的小淋巴细胞；(2)支持点，但不总是出现：①坏死细胞浸润；EBER原位杂交阳性；③肺多结节的影像学特点或皮肤或神经系统受累。PLG在国内比较少见，目前该病病因不明，临床认为由EB病毒感染和各种因素所致的免疫状态低下联合引发。对于胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)术后口服药物造成PLG目前国内未见报道，通过分析本例的PLG病因机制、影像学表现、诊断与鉴别诊断，旨在提高认识水平。

GIST本身可出现两种肿瘤。Henchman等[4]报道608例GIST合并其它肿瘤，其中48例为血液肿瘤，占7.9%，包括慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤等，临床观察到GIST患者中其它原发肿瘤发生率明显增高(4.5%～33%不等)。伊马替尼作为高复发风险GIST术后辅助治疗一线用药，Phandurengan等[5]根据伊马替尼临床批准时间将GIST患者分为伊马替尼治疗前时代及治疗时代，比较两组原发第二肿瘤发病情况，发现伊马替尼治疗时代第二原发肿瘤较伊马替尼治疗前时代明显增高。本例患者PLG发生在口服用药后的半年左右，国外报道[6-7]2例患者口服伊马替尼后出现PLG病例，其中1例停用后肺部病变消失，另1例在死亡后尸检明确诊断，诊治过程中初期按照PLG常规治疗病情仍无法控制后，考虑伊马替尼药物引起的PLG可能性较大，停服伊马替尼后胸部病变吸收，因此本例患者因GIST并发二次肿瘤可能性较小。对其发生的可能原因与抗肿瘤药物引起免疫缺陷有关，如报道的各种血液疾病、获得性免疫缺陷疾病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)感染引起类似[8-9]。

①②③④⑤⑥

图1左肺下叶高密度软组织灶，双肺多发斑片、毛玻璃结节状高密度影图2甲强龙联合环磷酰胺用药2个月后右下肺新结节病灶图3胸部CT示两肺下叶纵隔病变继续缩小图4肿瘤细胞CD3阳性，SP法图5肿瘤细胞CD20阳性，SP法图6EBER原位杂交示不典型大细胞阳性

PLG为LYG累积肺部，临床罕见，主要影像学表现为累积双肺大小不等的结节，多存在基础疾病，临床极易误诊。(1)肉芽肿性多血管炎：可出现发热、双肺及肾脏病变。但上呼吸道受累、肉芽肿性炎及肾功能不全为肉芽肿性多血管炎特征性病变，实验室检查可见抗中性粒细胞胞质抗体阳性。(2)结节病：患者存在肺部及皮肤改变，偶尔可累积周围神经，但肺门淋巴结肿大常见，女性多发，常累及眼和脾脏，病理提示非干酪样坏死。(3)非霍奇金淋巴瘤：与EB病毒感染相关，并常见于免疫抑制的患者；但常有淋巴结及脾脏受累，可出现典型的R-S细胞。

药物诱发的PLG临床症状、影像学检查无特征性，需积极获取病理诊断，在病理上仍需依靠肺组织标本中EBER阳性的大B细胞及血管侵袭明确诊断，与杨春蓉等[10]的报道类似。激素、细胞毒等药物治疗无法控制本例患者的疾病进展，作者认为停用伊马替尼靶向药物是治疗本例患者以及其他药物诱发PLG的主要方法。预后与传统认知的肺淋巴瘤样肉芽肿病可能存在差异，而且多数报道认为PLG为侵袭性疾病，生存期少于2年。目前患者仍处随访中，因此对该病的预后及治疗仍需进一步探究。