洛匹那韦/利托那韦联合其他抗病毒药治疗新型冠状病毒肺炎的疗效与安全性

余爱荣，范星，赵燕，周帆，赵琳琳，刘静，张勇，张莹

(中国人民解放军中部战区总医院1.临床药理科；2.肾内科；3.中西医结合科，武汉 430070)

新型冠状病毒肺炎疫情在人群中的大规模流行，对公共健康构成了严重威胁。早发现、早治疗、减少疾病进展、加速恢复、预防疾病向重症化进展、降低死亡率是诊治的重点。但目前尚无特异的抗新型冠状病毒肺炎治疗药物。

洛匹那韦/利托那韦是治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的药物，基于当前有限的证据，该药作为抗病毒药物对治疗新型冠状病毒感染的肺炎可能有效[1-4]。国家卫生健康委员会(简称卫健委)印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第二版)中首次提到可考虑使用洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，此后发布的各版本直至2020年3月3日印发的试行第七版，均将洛匹那韦/利托那韦列入可试用的抗病毒治疗药物。武汉市金银潭医院2020年1月1—20日收治的99例新型冠状病毒肺炎患者中，75例使用了洛匹那韦/利托那韦及其他抗病毒药治疗[5]，但其疗效和安全性尚不明确。因此，笔者对我院新型冠状病毒肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦联合其他抗病毒药物治疗的临床疗效和安全性进行回顾性分析，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 利用医院信息系统(hospital infor-mation system ，HIS)收集解放军中部战区总医院2020年1月20日—2月22日出院诊断为新型冠状病毒肺炎的患者资料。纳入标准：符合国家卫健委印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)》[6]的临床诊断和确诊的诊断标准，依据病情严重程度可分为轻型、普通型、重型和危重型。排除标准：入院诊断为疑似患者但治疗过程中明确为其他感染、肿瘤等其他疾病排除疑似患者；未达到出院标准但根据武汉市卫健委相关规定，转其他定点医疗机构接受隔离治疗或方舱医院继续治疗的患者；入院时症状较发病初期明显好转且新型冠状病毒核酸检测已转阴或肺部CT明显吸收的患者。本研究获得我院医学伦理委员会审查批准，批件号：[2020]006号。

1.2治疗方法 共222例新型冠状病毒肺炎患者纳入本研究，均按照国家卫健委印发的各版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)》， 给予卧床休息，根据氧饱和度的变化及时给予有效氧疗措施，必要时给予呼吸支持治疗。药物治疗方案包括抗病毒治疗：洛匹那韦/利托那韦(商品名：克力芝，规格：每片含洛匹那韦200 mg 和利托那韦50 mg；生产批号：1117944，艾伯维公司生产，每次 2 片，口服，bid，疗程5～10 d)；注射用重组人干扰素α1b(商品名：赛若金，规格：每支30 μg；生产批号：202001014，深圳科兴生物工程有限公司生产，每次30～50 μg，加入灭菌注射用水2 mL，雾化吸入，每日2 次)；利巴韦林注射液(规格：0.1 g·mL-1；生产批号：031911041，天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司生产，每次0.5 g ，静脉滴注， bid)；连花清瘟胶囊(4粒，口服，tid)；其他治疗包括糖皮质激素、抗菌药物、胸腺肽、免疫球蛋白等。其中给予洛匹那韦/利托那韦的108例患者纳入治疗组，未给予洛匹那韦/利托那韦的114例患者纳入对照组。

1.3评价指标

1.3.1临床症状、生命体征 收集两组患者治疗前后的体温和乏力、干咳、气促等症状变化情况，统计症状好转情况。

1.3.2肺部影像学 收集两组患者治疗前后的肺部CT结果，判断急性渗出性病变的改善情况及改善时间。

1.3.3新型冠状病毒核酸检测 收集两组患者的新型冠状病毒核酸检测情况及治疗后的转阴时间。均采集咽拭子标本，采用新型冠状病毒特异实时荧光PCR法进行检测。连续两次咽拭子标本(采样时间间隔24 h以上)核酸检测阴性判断为转阴。转阴时间定义为治疗开始至连续两次转阴中的第一次转阴的时间。

1.3.4实验室指标 收集两组患者治疗前后血常规、肝功能、肾功能、C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、降钙素原、心肌酶、D-二聚体等数据，进行比较。

1.3.5安全性 收集两组患者治疗过程中药物不良反应发生情况。

2 结果

2.1两组患者临床基线资料比较 纳入本研究的222例新型冠状病毒肺炎患者中，主要症状为发热、乏力、干咳和肌肉酸痛；少数患者无发热，仅表现为气促和(或)腹泻；普通型占84%以上；肺部影像学多表现为双肺感染；实验室检查指标中，主要表现为白细胞总数和(或)淋巴细胞计数减少，IL-6、乳酸脱氢酶、D-二聚体和磷酸肌酸激酶升高。两组患者的临床基线资料和合并用药比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2两组患者临床疗效比较 两组患者的体温恢复正常时间和乏力、干咳、肌肉酸痛等症状恢复时间比较，均差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗组的核酸转阴时间为(7.13±3.36) d，对照组为(8.53±3.85) d，组间差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者肺部影像学的改善时间差异也有统计学意义(P<0.05)，治疗组优于对照组。见表2。

表1 两组患者临床基线资料比较

表2 两组患者的临床疗效比较

治疗组普通型患者在使用洛匹那韦/利托那韦治疗之后，有4例进展为重型，1例进展为危重型；对照组中有9例普通型进展为重型，4例普通型进展为危重型。两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

两组分别为5例患者死亡，均为危重型确诊患者，其中8例年龄>80岁，9例有心脑血管疾病、免疫缺陷类疾病等3种以上慢性疾病史，均曾给予有创机械通气或体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)及循环支持等治疗。

2.3两组患者药物不良反应发生情况 治疗组和对照组分别有30例(40例次)和15例(16例次)发生药物不良反应，治疗组的发生率明显高于对照组(P<0.01)。药物不良反应的主要表现为转氨酶升高、胆红素升高、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹等。治疗组1例患者因难以耐受呕吐、腹痛、腹泻不良反应，停用洛匹那韦/利托那韦后症状逐渐好转，其他患者经对症处理后症状均消失或好转。见表3。

3 讨论

洛匹那韦/利托那韦2000年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市用于艾滋病的抗病毒治疗。洛匹那韦单独服用的生物利用度差，小剂量的利托那韦可以通过抑制肝脏对洛匹那韦的代谢，提高洛匹那韦的血药浓度，从而提高抗病毒治疗效果。体外研究表明，洛匹那韦、利托那韦可以插入到严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒的蛋白里[7]，单用能抑制SARS-CoV的复制，联用可产生协同作用[8]。SARS疫情暴发时，中国香港学者使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗41例SARS患者，发现相对于111例单用利巴韦林治疗的SARS患者，联合治疗的患者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或死亡等不良事件的风险更低(2.4%vs28.8%)[1]。2020年1月22日，国家基因组科学数据中心正式发布了2019年新型冠状病毒资源库，该病毒与SARS病毒的基因组序列相似度为80%。因此推测，洛匹那韦/利托那韦可能有抗新型冠状病毒的作用。一项基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价洛匹那韦/利托那韦用于新型冠状病毒肺炎的临床可行性，结果提示早期应用洛匹那韦/利托那韦能够降低SARS患者病死率，减少糖皮质激素用量，对控制患者治疗后期并发症具有重要意义，因此可以作为一种试验性疗法用于新型冠状病毒肺炎(尤其是新发感染者)的抗病毒治疗[3]。但目前尚缺少高质量研究证据支持[9]。

表3 两组患者药物不良反应发生情况比较

Tab.3Comparisonofadversedrugreactionsbetweenthetwogroupsofpatients例

组别例数转氨酶升高胆红素升高恶心呕吐腹痛腹泻皮疹伴瘙痒对照组1148210011治疗组108 11443392P0.3990.4360.2020.1130.1130.0080.613组别胃痛血糖升高消化道出血凝血时间延长ADR总例数(例次)ADR发生率/%对照组011115(16)13.2治疗组220030(40)27.8P0.2360.6131.0001.000-0.007

韩国的一项研究发现，1例新型冠状病毒感染患者使用洛匹那韦/利托那韦后，β-冠状病毒载量显著降低[10]。上海市公共卫生临床中心对2020年1月20日—2月6日收治的134例新型冠状病毒肺炎患者的临床资料进行了回顾性分析，未发现洛匹那韦/利托那韦具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用[11]。本研究发现，洛匹那韦/利托那韦组的体温恢复正常和乏力、干咳、肌肉酸痛等症状恢复时间与对照组相比，并无优势，但在核酸转阴时间方面优于对照组。分析两项研究结论不完全一致的原因：第一，研究终点和评估指标不同，该文献报道的入组患者包括尚在院治疗者，评估指标是第7天的病原转阴率，而本研究纳入的是结束治疗的患者，除10例危重型患者死亡外，其他均是核酸两次转阴达到标准后出院的患者，采用核酸转阴时间作为评估指标。其次，基线值不同，纳入本研究的治疗组和对照组患者的病程中位值分别为8和10 d，高于该文献报道的4和5 d，且本研究中重症患者比例也较高。由于我院收治的患者病程普遍较长，病情也较上海严重，可能导致治疗的结局存在差异。第三，两项研究中洛匹那韦/利托那韦的疗程不一致，该文献报道的患者均采用5 d的疗程，在本回顾性观察中，疗程为5～10 d，中位值为6 d，增加用药时间可能也会影响疗效。

洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎过程中，对患者肝脏、心脏有毒副作用。本研究中，治疗组有30例患者出现药物不良反应，发生率为27.8%，明显高于对照组，也高于文献报道的17.3%[11]，原因在于本研究治疗组患者合并使用其他抗病毒药，增加了不良反应的发生率。

本回顾性分析结果表明，在使用其他抗病毒药物的基础上联合洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，可缩短新型冠状病毒核酸转阴时间和肺部影像学改善时间，但对临床症状改善的作用不显著，且药物不良反应发生率较高，临床使用时应关注其安全性。而且需注意的是，本研究仅纳入了2020年1月20日—2月22日出院的患者，2020年2月22日之后出院及目前仍在院治疗的患者信息尚未纳入分析，因此研究结果可能存在偏差。待疫情结束后，本课题组将收集全部治疗患者数据，作后续报道。