1例奥沙利铂致变态反应的处理与分析

王莹莹，陈喆

(1.胜利油田中心医院药学部，东营 257034；2.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京 100021)

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后第3代铂类抗肿瘤药物，在临床上常与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合用于结直肠癌、胃癌等的治疗。奥沙利铂主要通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒性作用和抗肿瘤活性。在奥沙利铂被越来越广泛应用的同时，其不良反应也越来越常见，主要不良反应为剂量限制性神经毒性、胃肠道反应、血液学毒性反应等。几项大型病例系列研究报道，奥沙利铂相关急性输液反应的发生率为12%～25%，其发生率随着疗程增加而上升，大多数反应发生在5个疗程后，多达1/3为严重反应[1-2]。1例患者在使用奥沙利铂后出现全身瘙痒、恶心呕吐伴腹部疼痛等，现对该患者的脱敏治疗、预剂量选择等进行分析讨论。

1 临床资料

患者，女，37岁，身高154 cm，体质量50 kg，体表面积1.46 m2，否认食物及药物过敏史。因“直肠癌晚期半年，6周期化疗后，造瘘手术后1个月”入中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。患者2017年10月被诊断为直肠黏液腺癌(cT4bN+M1 IV)。2017年11月2—30日化疗3周期：奥沙利铂130 mg，第1天，伊立替康 180 mg，第1天，卡培他滨早1000 mg，晚1500 mg，第2～11天，每2周为一个周期。化疗后患者便血逐渐较前好转，仍有鲜血便，每日1或2次，有里急后重感。3周期后疗效评价为进展，后续在原化疗方案基础上加用贝伐珠单抗(200 mg，第1天)，治疗顺利。6周期后复查磁共振：直肠中上段至乙状结肠肠壁环周不规则增厚，部分层面较前饱满；局部管腔变窄，直肠系膜筋膜、骶前、双侧髂血管旁见多发肿大淋巴结，部分较前饱满。2018年3月20日外科行腹腔镜探查+大网膜切除术+乙状结肠造瘘术+腹腔热灌注治疗前置管术。手术后病理检查：低分化黏液腺癌，主要呈印戒细胞癌。2018年3月22日、26日、28日分别行腹腔热灌注化疗，分别注入奥沙利铂350 mg、雷替曲塞4 mg，治疗顺利。

2018年4月20日患者入院辅助检查未见明显异常，按计划行第7周期化疗。2018年4月22日开始静脉滴注给予奥沙利铂(乐沙定，冻干粉，规格每支50 mg，Laboratoires Thissen，批准文号：国药准字J20050065，批号：17C29)。给药约5 min后，患者周身瘙痒，随后出现恶心呕吐伴腹部疼痛，脉搏90次·min-1，呼吸率18次·min-1，血压135/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。立即停用奥沙利铂，给予吸氧、补液、静脉推注地塞米松5 mg及肌内注射苯海拉明20 mg对症治疗后逐渐好转。

2 讨论

2.1关联性评价 患者输注奥沙利铂约5 min后，发生全身瘙痒、恶心呕吐伴腹部疼痛，与奥沙利铂输注存在明显的时间相关性；奥沙利铂注射液说明书及文献指出：瘙痒、低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、恶心、呕吐、腹痛、血管性水肿等为奥沙利铂常见输液相关综合征，其发生率随着多个疗程而上升，大多数反应发生在5个疗程后[1]。现患者化疗6个周期后，出现周身瘙痒、恶心呕吐及腹痛，给予停药、吸氧、补液、静脉推注地塞米松、肌内注射苯海拉明处理后症状逐渐缓解；后未再使用奥沙利铂；无其他因素导致该不良反应。关联性评价：很可能。根据CTCAE V4.0变态反应分级评为2级。

2.2奥沙利铂变态反应类型及机制

2.2.1IgE介导的I型超敏反应 铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)引起的输液反应多数是IgE介导的经典Ⅰ型变态反应。BRANDI等[3]对124例接受含奥沙利铂方案化疗的晚期大肠癌患者进行观察。其中17例出现程度不等的过敏表现。除2例患者出现在输液结束，其他所有患者均出现在奥沙利铂输注10～15 min，发生较为迅速，经过处理后症状消失也较快，具有典型的Ⅰ型超敏反应的特征。该患者给药约5 min后出现全身瘙痒、恶心呕吐、腹痛症状，立即停药并给予吸氧、抗过敏等对症治疗后逐渐好转，符合I型超敏反应的临床表现。

2.2.2IgG/IgM介导的Ⅱ型超敏反应 文献报道了铂类药物的少数Ⅱ型(免疫介导性溶血性贫血或血小板减少)反应病例[1，4-5]。BENCARDINO 等[5]发表了迄今为止规模最大的关于奥沙利铂介导的自身免疫反应系列病例报道，共分析了61例奥沙利铂介导的免疫相关病例。可表现为自身免疫性溶血、Evan’s综合征、免疫性血小板减少症、罕见的免疫性全血细胞减少等。发生的平均时间为16.7个治疗周期。可在奥沙利铂输注过程中或输注后不久，表现为后腰背部疼痛、发热、畏寒、黄疸、血红蛋白尿、肾衰竭等。目前大多数学者认为这种自身免疫性反应一般发生在较高累积剂量之后才会诱导产生。

2.2.3细胞因子的大量释放 该类患者过敏往往发生在奥沙利铂静脉滴注1 h以后至结束后数小时，一般症状持续时间较长，患者大多表现为畏寒、发热，可合并有血压下降等表现。TONINI等[6]认为奥沙利铂发生过敏很可能是其作为超级抗原，通过直接结合于抗原提呈细胞的MHCII类分子，从而刺激T细胞的增殖以及大量肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子的释放所致。

2.3脱敏治疗 数项回顾性研究分析了与奥沙利铂过敏相关的危险因素，结果不尽相同，包括年轻、女性、挽救性治疗(二线或以上)、单次大剂量用药、曾接触过铂类等[7-9]。发生了奥沙利铂超敏反应的患者应暂停药物输注并给予对症处理。有任何I型全身性变态反应特征的表现及严重变态反应时( 3级或以上)，需立即使用类固醇激素及抗组胺药治疗，必要时加用肾上腺素。

曾出现铂类相关全身性变态反应特点的患者应换为其他替代药物或使用脱敏方案[1-2]。脱敏治疗采用高度可控、剂量递增的一系列连续步骤再次使用该致敏药物，以期使患者能够继续从中获益。但对于既往发生过化疗诱导的发疱性或剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症的患者，脱敏治疗是绝对禁忌。此外，脱敏治疗对预防其他特异体质性免疫反应的复发是无效的，如血清疾病、溶血性贫血[1-2]。该患者出现了周身瘙痒、腹痛及恶心呕吐的全身症状且无脱敏禁忌，鉴于奥沙利铂在消化道肿瘤的重要地位，可考虑脱敏治疗为合理的选择。

关于奥沙利铂脱敏治疗尽管经验较少，但基于卡铂建立的脱敏治疗方案已有成功应用于奥沙利铂的报道[10-12]。ROBINSON等[13]等报道，10例患者(其中6例为中重度过敏患者，4例为轻度过敏患者)于再次应用铂前进行地塞米松、西咪替丁、盐酸苯海拉明预处理，将所需铂剂量按1：1000、1：100、1：10、1：1稀释或滴速倍比增加，4 h以上滴完，具体步骤为：将所需奥沙利铂剂量混合在5%葡萄糖溶液100 mL中，抽取0.1 mL浓溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：1000稀释)，滴注时间1 h以上；如耐受，抽取1 mL浓溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：100稀释)，滴注时间1 h以上；如耐受，抽取10 mL浓溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：10稀释)，滴注时间1 h以上；如耐受，滴注剩余的溶液(1：1稀释)，滴注时间1 h以上；或者按通常速率的25%滴注1 h；如耐受，按照通常速率的50%给药1 h；如耐受，按照通常速率的75%给药1 h；如耐受，按照通常的速率给予剩余的药品。

患者均有良好的耐受性(5例按浓度配比稀释脱敏，5例按滴速倍比增加脱敏)，无明显变态反应发生。选择何种脱敏方式基于患者及临床医生的意愿，未见明显差异因素。ALTWERGER等[14]也应用了上述相似的方案，75%因发生变态反应而进行脱敏的患者耐受良好(42/56，其中包含3例重度变态反应患者)，平均完成6.1个周期化疗(范围0～23个周期)。

基于ROBINSON等[13]研究中浓溶液的配比情况及该患者奥沙利铂的使用剂量(130 mg)，临床药师对1.3 mg·mL-1浓度下药物的稳定性作出了分析。EIDEN等[15]研究表明，在5%葡萄糖溶液中，浓度为1.3 mg·mL-1奥沙利铂，在4 ℃和20 ℃下在聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯输液袋中稳定至少14 d，而不需考虑光照；储存期间未检测到颜色变化，并且pH值保持稳定；在研究期间的任何样品中均未检测到微生物污染。

按照奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液 500 mL，滴注3 h的常规速率，笔者根据文献步骤[6]整理了该患者脱敏速率换算表(按照20滴为1 mL计算)，见表1。

2.4预处理 在铂类药物应用之前不常规进行预处理用药，但对于既往发生过变态反应的患者，进行预处理或为合理的选择[2，13-14]。ROBINSON等[13]研究中按滴速倍比增加的方式预处理药物的剂量较大(地塞米松：每6 h20 mg，4～8次；西咪替丁：每8 h300～600 mg，3 h共滴注252 mL，剩余液体按照56滴·min-1给予，约90 min，滴注时间共计约4.5 h。

表1 脱敏速率换算

3～6次；苯海拉明：每6 h25～50 mg，4～8次)，临床药师对降低预处理剂量的可行性进行了分析。SUENAGA等[2]的一项纳入272例接受奥沙利铂患者的系列研究显示，在所有治疗周期前患者均接受了法莫替丁(40 mg)和地塞米松(8 mg)的初级预防方案(第4周期后加用苯海拉明50 mg 口服)，有48例患者发生变态反应。后续对上述48例过敏患者中发生1或2级变态反应的30例患者进行了地塞米松剂量增加至20 mg及延长输注时间至4～6 h的二级预防，结果显示19例患者(63.3%)在至少2个周期内没有反应，大部分患者的治疗时间可能比对二级预防无效的患者长4个周期(2个月)。

因该二级预防方案排除了发生3/4级变态反应的患者，对于3/4级变态反应患者，ROBINSON等[13]的预处理方案或为更合理的选择。接受二级预防后依然过敏的患者需停止此脱敏方案。

患者于2018年5—8月间断进行了奥沙利铂化疗4个周期。给药前30 min，均接受了西咪替丁300 mg 静脉滴注+地塞米松 20 mg静脉推注+苯海拉明50 mg肌内注射的预处理，后按滴速倍增脱敏方案进行奥沙利铂输注，输注时间4～5 h，耐受良好，后因疾病进展停药。

随着奥沙利铂的日益广泛应用及其在消化道肿瘤治疗中的重要地位，应对其变态反应有足够的警惕和认识。临床药师结合相关文献及患者情况针对脱敏治疗及预处理向临床提供了详细参考建议，并分析了药物浓溶液的稳定性，为患者再次合理应用致敏药物提供了依据。