对仿制药一致性评价政策的解读

申玲玲，杜光，李娟，贡雪芃

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

我国医药工业是以仿制药为主导的行业，但总体属于低仿制水平，劣质或过剩产能亟需淘汰。目前我国通过药品生产质量管理规范(good manufacturing practice， GMP)的制药企业有五千多家，绝大多数是仿制药企业。截至2016年底，原国家食品药品监督管理总局共批准18.9万个药品批文，但实际生产销售的批准文号仅4万～5万个，意味着三分之二以上的文号并未用于生产。仿制药一致性评价是原国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，依照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药具有一致性的过程。

国家推出一致性评价政策的初衷是为了提高行业集中度以及行业利润率，淘汰过剩产能，最终促进医药行业发展，使我国仿制药整体水平提升，从而达到或接近国际先进水平[1]。开展仿制药一致性评价工作是持续提高药品质量的重要手段。我国从2012年起颁布一系列一致性评价相关政策，笔者对这些政策进行集中解读，并对这些政策落实过程中可能产生的问题进行探讨。

1 政策集中解读

1.1我国仿制药一致性评价政策的回顾 2012年1月20日，国务院颁布《关于印发国家药品安全“十二五”规划》(2012)5号，首次提出，要全面提高仿制药品的质量，分期分批开展仿制药一致性评价工作。这个政策的颁布拉开了国内仿制药一致性评价的序幕。但是当时相关配套政策以及条件不够成熟，因此一致性评价工作在那个时期进展相对缓慢。针对此种情况，2015年8月18日，国务院颂布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)，指出要加快仿制药质量一致性评价工作。

直到 2016 年 3月5日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国发〔2016〕8号)文。仿制药一致性评价的推行工作正式以纲领性文件出台。该文件明确了评价对象和时限：化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价；其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。文件还确定了参比制剂遴选原则；选用合理评价方法；鼓励企业开展一致性评价工作；对于美、欧、日共线生产品种的一致性评价给予说明。

为什么首先要对基本药物目录中的化学药品口服固体制剂进行一致性评价?主要原因有两方面：首先基本药物是保障群众基本用药需求的品种，其次口服固体制剂量大面广、最为常用。2016年5月26日，国家食品药品监督管理总局发布《关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告》(2016年第106号)，指明了仿制药一致性评价参比制剂的选择和确定方法，一致性评价的研究内容和程序。上述期限内需完成一致性评价的仿制药有近300个品种，涉及1883家企业，批文数约1.8万个。国发〔2016〕8号文的发布真正起到了统领全局作用，各环节相关政策开始有序推进，随后国家食品药品监督管理总局对一致性评价工作各环节进行了优化调整，旨在保障一致性评价工作的受理、检查、检验和审评等环节顺畅衔接，保障评价工作标准统一。

2017年8月25日，原国家药品监督管理总局发布了《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017年第100号)，文中对参比制剂、生物等效性试验、申请受理流程、相关鼓励政策事项进行了说明。文件明确提出对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行，目前认定的临床试验机构共计619家。这一政策实施可有望扩充临床试验资源，缓解一致性评价工作中临床试验资源匮乏的瓶颈。

紧接着在2017年12月22号颂布了《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》，标志着继口服固体制剂之后，对业界影响较大的注射剂一致性评价工作的序幕拉开。虽然目前有关化药注射剂一致性评价政策停留在征求意见稿阶段，没有正式启动，但是注射剂市场规模较大的企业已开始布局。据相关数据库统计，截止2019年1月15日，国家食品药品监督管理局药品评审中心共受理注射剂一致性受理号155个，涉及43家企业的66个品种；其中申报企业达3家及以上的品种仅5个，为注射用培美曲塞二钠、注射用硼替佐米、注射用地西他滨、注射用替加环素和注射用盐酸吉西他滨，申报企业达2家的品种有16个，还有45个品种目前仅1家企业申报；此外，已有7个品种率先通过或者视同通过一致性评价。

2018年4月3日，国务院办公厅印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》(国办发〔2018〕20号)文，文件明确了仿制药的鼓励和引导方向为“临床必需、疗效确切、供应短缺”。仿制药通过一致性评价后将被纳入《中国上市药品目录集》并可在药品标签、说明书中使用通过一致性评价标志。同时国家将在医保支付、集中采购，技术与资金等方面对通过品种给予政策支持。从这些政策的颂布和相关内容可以看出，国家对仿制药一致性评价工作的重视程度逐渐加大。

1.2其他国家仿制药一致性评价政策

1.2.1美国仿制药一致性评价政策 美国仿制药一致性评价大致从1962年开始，美国1962年首次在《药品法修正案》(drug law amendment)中提出“证明所有药品应当是安全的，而且是有效的”。1968年，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)开始进行药物有效性研究实施项目(drug efficacy study implementation，DESI)。DESI并非仿制药生物等效性评价，而是基于历史上药品审评法规不完善所进行的追溯审查，主要对药品的有效性进行再评价。对于判定无效的药物撤市，可能会面临听证会。FDA后续发布了《药品有效性证据法规》，该法规要求，企业若想因药物撤市发起听证会，必须满足2个标准：首先要有良好充分的临床试验；再者要上交至少2项相关的临床试验肯定结果[2-3]。

针对特定药品的仿制药审批，美国FDA制定了《联邦法规》(code of federal regulations)，其中第21篇[《经治疗等效性评价批准的药品》(approved drug products with therapeutic equivalence evaluations)]及其附录[4]中对特定药品生物等效性信息进行了收录。文件规定当生物等效性试验与该产品的评价不具有相关性，或者包含复杂分子药物可能要求个体化的药学等效试验(pharmaceutical equivalence studies)时则采用特定药品治疗等效审批通道。

美国仿制药品政策的目标是对没有进行有效评价的药品进行有效性审查，将评价无效的药品进行撤市，以保证药品的安全性和有效性[5]。近年来，通过FDA特定药品治疗等效性批准的仿制药品有文拉法辛缓释制剂、阿卡波糖片剂、万古霉素胶囊、葡萄糖酸钠铁注射剂等。FDA依据药物的相关特点要求体内外试验，其中万古霉素口服制剂全身吸收较少，主要在胃肠道发挥作用，FDA决定不需要对其进行体内试验，只要验证药学等效就能接受体外试验[6]。对于某些属于DESI的品种，虽然它们经过了长期的临床有效性验证和安全性研究，但没有实施有效性研究，这种情况下，FDA指导建议可以通过与参比制剂比较体外溶出曲线的方法来考察仿制药与参比制剂的一致性。

1.2.2日本仿制药一致性评价政策 日本第一次针对仿制药评价工作开始于1971年。评价方法主要由“药事食品卫生审议会”审议制药企业提交相关证明材料；评价范围是1967年9月之前批准上市的药品，参照标准是美国的DESI。日本第2次仿制药评价工作开始于1984年，并于同年制定了《药事法》。评价方法是由“药事食品卫生审议会”进行审议；评价对象是用文献检索再评价方法[7]筛选出来的被确定质量、安全性、有效性存在问题的药品，接受评价的企业需提交相关证据进行申诉。日本第3次仿制药评价工作开始于1998年。评价对象主要是口服固体制剂仿制药，对其进行质量一致性和有效性再评价；评价方法是体外溶出实验代替体内生物等效性实验。该实验原理是利用制剂在四种不同溶出介质(纯化水、pH值1.2盐酸溶液、pH值 4.0醋酸盐缓冲液、pH值 6.8磷酸盐缓冲液)中的溶出曲线来评价仿制药与原研药的一致性[8]。日本这3次大规模的药品再评价工作目标基于药品上市后再审查和再评价制度。通过对历史上审批过的仿制药进行有效性和质量再评价，有效提高了仿制药的质量[9]。

从中、美、日三国针对仿制药一致性评价所制定的相关政策上可以看出，相似之处是随着历史的发展，每个国家依据其各自的国情将仿制药一致性评价的工作不断的进行完善；但三个国家的仿制药一致性评价的工作在评价方法、侧重点、参与主体上还是存在不同的地方。见表1。

2 我国政策落实过程中的问题

2.1政策执行主体 我国生产的药品中约97%是仿制药，但是由于各生产企业之间从业人员水平参差不齐，辅料质量差异大，工艺流程有明显差异从而导致仿制药与原研药质量之间存在着较大差异[10]。一致性评价的工作政策执行主体为药品生产企业，这样做一方面可以改善我国仿制药生产厂家多、质量参差不齐的现状，提升药品质量，提高药品集中度，有利于基础好的企业做大做强，进入国际市场；另一方面，企业的本质是盈利，因而用量大、有利可图的品种厂家会积极响应政府政策，开展一致性评价工作。与此同时对临床必须但用量不大的品种，厂家则会选择放弃。那么如何做到资源优化，笔者认为可以从以下几个方面进行改善。首先政府部门要为制药企业营造良好的政策环境。如对于通过药品一致性评价的品种，医疗机构应优先采购并在临床中优先应用[11]。参比制剂审批流程更加方便，满足企业开展仿制药质量一致性评价需要[12]。此外，加强制药企业的药品生产过程的管理，对原辅料的来源进行审计，对处方及工艺参数，生产工艺流程严格按照GMP条例执行。再者，积极发挥企业在一致性评价工作的主体作用，调动一切可利用资源做到资源共享，团结合作，积极参与到一致性评价国家相关政策制订工作当中。

表1 中国、美国和日本一致性评价工作的异同点

2.2开展一致性评价工作技术要求

2.2.1评价方法 目前国内一致性评价工作现状是药品质量标准与快速发展的医药产业不相适应。具体表现为现行的药品质量标准和评价体系不能揭示仿制药与原研药之间的内在质量差异；部分标准不能对违规投料、违反工艺生产、中成药违法添加化学药等行为进行有效的管控[13-14]；国家药品监督管理总局指出，仿制药与被仿的原研药必须具有相同的活性成分、剂型、剂量、给药途径和治疗作用，可以在形状、释放机制、赋形剂(非活性成分)、包装盒、有效期等方面有所不同[1]。我国开展一致性评价工作起步晚，经验不足，评价方法处于摸索阶段。为保障仿制药同原研药临床等效，必须要做到质量与疗效的一致性。目前我国评价质量的一致性主要通过处方、质量标准、晶型、杂质以及固体制剂溶出曲线的比较研究等药学指标来评价。疗效的一致性主要通过人体生物等效性试验，或对无参比制剂的品种开展临床有效性试验。

由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可模拟与预测药物在体内的吸收行为。日本在《口服固体制剂仿制生物等效性试验指导原则》中开宗明义地指出：进行多介质溶出行为比较，可较大程度上防止“仿制药在各种患者体内生物利用度与原研药不一致的情况”发生。有文献报道美罗培南原研药和仿制药，原研药的溶解时间约为(20.8±5.94) s，而仿制药的溶解时间为(47.5±13.1)～(82.2±15.7) s，为原研药的2～4倍(P<0.001)[15]。有实验发现多个生物等效的药物即便是原研药，不同批次的药品溶出曲线也有不一致现象，特别是口服缓控释制剂或者相关释放机制相同的制剂。因此，我国借鉴了日本的溶出度曲线方法，将其作为仿制药质量一致性评价手段之一。注射剂无药物吸收这一步，主要考虑安全指标为主，并对其活性成分质量标准进行评价；其他制剂将结合剂型相关特点，制定合理的评价方法和标准。

2.2.2参比制剂 参比制剂是用于仿制药质量一致性评价的对照药品，应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品，通常为原研药或国际公认的同种药物。为了规范仿制药研发，各国相继推出了橙皮书数据库，对参比制剂进行明确的规定，并建立了详细的参比制剂目录。目前世界使用最广泛的橙皮书有3 种，由WHO、美国FDA和日本厚生省(PMDA)颁布。2016以来，中国食品药品检定研究院陆续公布了企业参比制剂的备案情况，以及推荐参比制剂品种的信息。2016年11月22日，中国食品药品检定研究院发布富马酸比索洛尔片、盐酸环丙沙星片、米索前列醇片、氯雷他定片等4个品种的拟推荐参比制剂，供药品生产企业参考[16]。2017年12月29日，原国家药品监督管理总局发布首个中国版“橙皮书”《中国上市药品目录集》发布，共收录131个品种，203个品规。截止2018年4月27日，已发布仿制药参比制剂目录14批。参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂，报国家食品药品监督管理总局备案，在规定期限内未提出异议的，药品生产企业即可开展相关研究工作。

2.3开展一致性评价工作技术条件

2.3.1处方、原料、辅料环节 我国制药业在处方、原辅料控制、生产工艺等环节比较薄弱，由于仿制药与原研药的制剂辅料并不要求一致，如果主药与辅料之间相容性差，则药品在贮存中会产生原研药质量标准中没有出现的杂质。在药物生产过程中不同物料有不同的质量差异，最终集合在一起从而可能导致疗效的差异[16]，晶型、粒度不一样也会引起仿制药与原研药的差异[17]。如一项对阿托伐他汀钙甲基酯杂质的含量文献提及采用液相色谱-质谱法分析“立普妥”和来自15个国家、36种阿托伐他汀仿制品，发现仿制品种存在大量甲基酯杂质[(16.0±6.5)%]，而立普妥样品杂质含量极微(<1.5%)[18]。“很多仿制药成分中含不同添加剂及内在成分物质，因此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成分的分子结构，而原研药中添加的其他成分与仿制药不同，由此两者可能产生疗效差异。

2.3.2生产工艺环节 原研药的制剂工艺都是保密的，其工艺具体参数并没有公开，仿制药品只能根据原研药的处方组成和给药途径等质量标准，反向倒推，自行进行工艺的研究和验证，且只能保证活性成分的标准一致，这就导致了仿制药和专利药的工艺不可能完全一致，而这种工艺的差别也就可能导致疗效和安全性的差异[18]。

美国FDA的橙皮书中明确规定，仿制药的生产必须严格按照动态药品生产质量管理规范，我国药品生产企业目前大多采用的是质量标准的终端控制。因而建议在仿制药品一致性评价技术条件中，应该将对仿制药品整个生产过程的管理也纳入到仿制药一致性评价体系中。

2.4从临床等效探讨仿制药对原研药的替代性

2.4.1仿制药生物等效性的判定标准 目前，仿制药生物等效性的判定标准主要是依据血药浓度曲线的几个重要参数，其中最重要的是药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)。同时，达峰时间(tmax)也经常作为参考依据。国家药品监督管理局药品评审中心2018年的一致性评价培训中[20]，明确规定了以上主要数据90%置信区间的数值达标范围为参比制剂的80%～125%，与目前FDA的相关标准一致。因为-20%到+25%生物利用度对照标准带来的一个问题，即尽管一种仿制药与原研药具有生物等效性，但它与另一种仿制药不一定等效。例如：一种仿制药的生物利用度是原研药的85%，而另外一个仿制药为115%，那么此两种药品均可通过一致性评价，但是它们在体内的过程存在30%的差异。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全保证，临床上从一种仿制药转向另一种仿制药的情况要尽量避免。

2.4.2临床数据不足 原研药上市前要经过Ⅱ、Ⅲ期临床试验，上市后有更广泛的IV期观察，有临床疗效数据支撑。而仿制药上市前不需要做大规模临床试验，生物等效数据仅来源于少量的健康受试者，缺乏足够有力的临床疗效数据。仿制药物的临床应用人群广泛，患者的个体差异使得药物的临床疗效产生一定差别。仿制药缺乏足够有力的临床疗效数据，因而对仿制药与原研药的疗效差别难以预判[16]。

2.5从经济学角度探讨一致性评价的优势 对于通过一致性评价的药品品种，政府方面从医疗保险支付、集中采购、技术与资金支持等方面给予政策支持。首先社会保障部门将加快按通用名制订医疗保险药品支付标准，其次医疗机构应优先采购并在临床中优先选用，再者同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，医疗机构在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种；未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种。此外，在符合有关条件的情况下，可以向发展改革、工业信息和财政等部门申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

一致性评价的目的是通过对原研药的替代，降低医疗费用。世界上最大的仿制药制造商TEVA制药工业陷入困境，2017年，公司在市场上损失了200多亿美元，其在美国利润下跌了60%，目前背负着350亿美元的债务。什么原因导致这样一个庞大的仿制企业出现问题呢？仿制药市场的有力论据显示激烈的市场竞争有助于药品价格降低。事实上，随着这些年药品市场的发展，很多的仿制药价格不断下跌，这种趋势给非专利制造商们带来的压力也越来越大。从而导致新问题的产生，如这些非专利制造商们为了控制成本便会中止生产一些药品品种，或者导致某些药品活性成分短缺。当这部分药品离开市场后，竞争减少，价格就会上涨，就出现了老仿制药的价格上涨越来越严重的现象。仿制药价格的这种周期性波动不利于市场运行。因此，单靠药品市场是不能做到降低药品价格和保障药品供应，特别是某些十分重要的药品品种。如何科学地抉择出哪些仿制药需要做，以及分析仿制药一致性评价完成后对企业产品的销售和利润带来的影响呢？因此需要更好的市场监管，保持适当的供应和维持有序的竞争水平。结合药物经济学模型对适合的产品进行决策分析，运用药物经济学研究改善公众对仿制药的认知；采用药物经济学方法合理确定一致性评价后仿制药与原研药的价格定位[19]，促进新仿制药的发展。

3 结束语

仿制药一致性评价工作是我国医药产业具有历史意义的重大事件，对我国制药产业整体升级具有重大意义。从国内看，它将科学合理地淘汰一批质量低下、重复率高的仿制药，逐步提高仿制药市场集中度，恢复仿制药产品的合理利润空间，促进医药企业良性发展。质量优良的仿制药品应用于临床，既能保证疗效，也能有效降低药品费用。从国外看，通过实施国际通行的技术策略，实现我国仿制药质量与国际标准接轨，在一定程度上帮助我国仿制药企业走出国门，迈入国际市场，加快我国从仿制药大国向仿制药强国转型[20]。要做好一致性评价工作，我国需吸取国外现有经验，结合我国国情，切实做好相关工作，为实施健康中国战略奠定基础。