醛固酮受体拮抗剂对维持性血液透析患者心血管系统的影响

蒋梅 毕伟红

621000 绵阳，绵阳市第三人民医院·四川省精神卫生中心肾内科

据全国血液透析患者病例信息登记系统显示，2017年我国在透析患者达50万，而且预计每年将有5～6万患者进入血液透析。研究显示，透析患者的死亡风险较正常人群高20～40 倍，其中心血管疾病是最常见的死亡原因，占其总病死率约一半。

由于长期的容量超负荷和高钾状态，醛固酮受直接刺激导致分泌加剧，使得血液透析患者处于高醛固酮血症状态，引起心肌细胞和血管纤维化、心室重构、内皮细胞功能异常等[1-2]。因此，血液透析患者心功能不全发生率远远高于普通人群。随着血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)/ 血管紧张素受体拮抗剂(angiotension receptor blocker，ARB) 在临床中的广泛应用，发现长期应用ACEI/ARB并不能持续降低血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮水平，反而回到治疗前甚至更高的水平[3]，即“醛固酮逃逸”现象。因此，醛固酮受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)在血液透析患者中的作用愈来愈受到研究者的重视。螺内酯是第一代醛固酮受体拮抗剂，结构与醛固酮相似，通过与醛固酮竞争性结合相应的受体，阻断醛固酮的病理作用。螺内酯于1960年上市并被批准作为利尿药治疗水肿状态、高血压和原发性醛固酮增多症。1999年RALES研究[4]发现与标准治疗组(ACEI联合袢利尿剂)相比，螺内酯组NYHA Ⅲ～Ⅳ级心衰患者死亡率降低了30%，住院率降低了35%。2003年EPHESUS研究[5]发现，在急性心肌梗死后伴左室功能障碍射血分数≤40%的患者中，依普利酮组比安慰剂组总病死率降低了15%，心血管死亡事件和住院率降低了13%。这些研究引起了研究者们对MRAs的重新认识，发现MRAs的作用远不止利尿作用，并对MRAs在心血管疾病发生发展和治疗中的作用进行了广泛的研究。本文就MRAs对维持性血液透析患者心血管系统的影响做简要综述。

一、MRAs

1.螺内酯 其化学结构为7α-乙酰硫基-17-羟基-3-氧-17α-孕甾-4-烯-21-γ-内酯，分子式为C24H32O4S，是1957年合成并被批准作为利尿药治疗水肿状态、高血压和原发性醛固酮增多症，结构与醛固酮相似，可竞争结合肾脏远曲小管和集合管细胞中的醛固酮受体，阻断Na+-K+和Na+-H+交换，从而阻滞醛固酮保钠排钾和水钠潴留作用，起保钾利尿作用。螺内酯还与雄激素受体结合，与雌激素和孕酮受体结合较少， 由此产生的抗雄激素作用可用于治疗女性的痤疮和多毛症，尤其是这些症状与多囊卵巢综合征相关时。它还可能引起男性乳房发育、性功能障碍，女性乳房痛和月经周期紊乱等不良反应，这些不良反应呈剂量相关性。研究显示螺内酯对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用，如血管、大脑、心脏和脂肪组织。螺内酯是目前临床应用最悠久的醛固酮受体拮抗剂，其拮抗醛固酮的作用是全面的，既能改善水盐代谢，亦能对抗醛固酮对心血管系统的一切不利作用。

2.依普利酮 依普利酮是从螺内酯导入9α,11α-氧桥，用甲酯基取代17α-硫代乙酰基而得，其化学结构为9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-γ-内酯-4-孕烯-7,21-二羧酸甲酯,分子式C24H30O60。口服依普利酮后主要通过细胞色素P450(CYP450)3A4 代谢途径清除，半衰期为4 ～6 h，较螺内酯(13.8～16.5 h)短。依普利酮最初由法玛西亚公司研发并于2002年在美国上市，对醛固酮受体有高度选择性，几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用，从而避免产生性激素相关不良反应。

二、MRAs在血液透析患者中的研究

1.MRAs的作用机制 螺内酯作用于肾小管上皮细胞抑制Na+-K+-ATP酶信号，促进钠离子排出，钾离子重吸收，从而使循环血量减少，起到利尿作用。也可作用于大脑、血管、心脏等非上皮靶器官。在心肌梗死的大鼠模型中，脑内注射螺内酯可以阻断交感神经的过度兴奋，从而改善心功能[6]。在β-肾上腺素能受体持续刺激的大鼠模型中，螺内酯可增加内皮一氧化氮合酶(eNOS)二聚化，恢复一氧化氮生物利用度，减少eNOS衍生的超氧化物产生，增加主动脉血管周围脂肪组织的抗收缩能力起血管保护作用[7]。Silvestre等[8]首次明确提出心脏合成醛固酮，心脏中醛固酮水平的增高可以刺激心肌组织中胶原纤维合成、胶原蛋白沉积增加及心肌纤维化形成。Brilla[9]发现醛固酮分泌大量增加的两肾一夹的高血压大鼠模型和醛固酮持续微泵泵入的大鼠心肌均严重纤维化，加用螺内酯后心肌胶原纤维的合成显著减少。

2.MRAs对血液透析患者的心血管保护 高血压是血液透析患者最常见的并发症，患病率高达70%～80%，是发生动脉粥样硬化、心力衰竭的重要因素。目前已发表的关于螺内酯对血液透析患者血压影响的研究中，血压测量多基于透前血压[10-13]。 Gross团队[10]总共纳入8例尿量<500 mL/24 h的血液透析患者，采用交叉对照，随访时间为2周，结果发现螺内酯降低透前收缩压约10 mmHg。Matsuoto等[11]纳入309个尿量<500 mL/24 h的血液透析患者，随机分为试验组和对照组，试验组给予螺内酯25 mg/d，随访时间为3年，结果发现两组透前血压无明显差异。另2项研究分别纳入了非糖尿病透析患者和NYHA心功能Ⅲ级、Ⅳ级的患者，均发现螺内酯对透前血压无明显改变[12-13]。国外最新一项将依普利酮用于146例血液透析患者的研究，即PHASE研究[14]，也发现依普利酮组和安慰剂组透前血压和透后血压无明显差异。然而，透前血压测量差异大，受很多因素影响，如血容量的变化、休息时间短、白大褂效应等等，研究者发现透析前、后血压与预后呈“反流行病学”现象。因此，临床上将动态血压监测(ABPM)作为测量血压的“金标准”。Feniman-De-Stefano团队[15]纳入17个血液透析患者， 发现25 mg/d螺内酯治疗6个月后24 h动态血压平均收缩压下降了8 mmHg，但与安慰剂组相比，两组差异无统计学意义。Ni等[16]将相同剂量的螺内酯用于82例患有难治性高血压的少尿或无尿的血液透析患者，3个月后发现螺内酯组24 h动态血压下降了10.9/ 5.8 mmHg，清晨血压下降了16.7/7.6 mmHg，与安慰剂组相比差异有统计学意义。但基于动态血压监测的上述2项研究样本量均较小，目前尚不能定论螺内酯能否降低血液透析患者的血压，还需要大样本的以动态血压和(或)家庭血压为研究目标的随机对照试验来证明。

终末期肾脏病的患者中约75%合并左心室肥厚[体表面积标化的左室重量指数(LVMI)≥125 g/m2(男)或者≥110 g/m2(女)，或者身高2.7标化的LVMI≥49 g/m2.7(男性)或≥45 g/m2.7(女性))[17]]，其危险因素除高龄、糖尿病、动脉硬化等不可控因素外，还包括动静脉瘘，贫血、高血压、细胞外液容量超负荷、毒素及钙磷代谢紊乱等因素。研究表明，左室质量与心源性猝死、全因死亡率直接相关[18]。血液透析患者中， 40%存在左心功能不全的表现，伴有左心功能不全的血液透析患者心脑血管事件的发生率明显高于左心功能正常的血液透析人群。Feniman-De-Stefano的研究[15]发现6个月的螺内酯治疗LVMI(左心室质量指数)从(77±14.6)g/m2.7降到(69±10.5)g/m2.7，而安慰剂组LVMI从(71±14.2)g/m2.7升高到(74±17.4) g/m2.7。Lin等[19]纳入253例非心衰的血液透析和腹膜透析患者，螺内酯25 mg/d治疗2年降低 了LVMI平均约9.4 g/m2.7，提高了5.1%的左室射血分数(LVEF)，与安慰剂组相比，二者均有统计学意义。Taheri等[20]纳入伴有轻至中度心力衰竭的血液透析患者，分别予以6个月的螺内酯和安慰剂治疗后，LVM(8.4±4.72 vs. 3.0±7.97)和LVEF(6.2±1.64 vs. 0.83±4.9)差值均有统计学意义。另外一项国内研究提示，将螺内酯应用于伴有心力衰竭的血液透析患者中，发现LVEF和LVMI的变化均具有时间依赖性[13]。上述研究均提示螺内酯可以显著改善血液透析患者的心功能。但最近发表的两项研究呈现了相反的结果。Fabian[21]和Charytan等[22]认为螺内酯50 mg/d不能改变血液透析患者的LVMI。因此，螺内酯对血液透析患者心功能的影响仍存在争议，需要更多的临床试验来证实。我们认为上述研究的入选者透析龄、心功能状态、合并症及样本量大小差异都是影响研究结果的重要因素，主要参考文献特点如表1。

表1 主要参考文献特征

注：NR表示为未描述

动脉粥样硬化是所有心血管疾病的共同机制，颈动脉内膜中层厚度增加被认为是动脉粥样硬化的早期阶段，研究发现螺内酯可以显著降低非糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的进展，甚至在某些阶段逆转颈动脉厚度，该研究首次证实了螺内酯对人体血管重塑的影响，与血脂、他汀类药物、血压无关[12]。

迄今为止，有两项研究报道了螺内酯可显著减少血液透析患者心血管事件死亡率和全因死亡率，随访时间分别为2年和3年[11,19]。另外，Taheri等[20]发现螺内酯可减少伴有心力衰竭的血液透析患者因心血管事件的住院率。关于依普利酮的研究发现，依普利酮50 mg并不能减少心血管事件死亡率，但该研究时间短，仅13周，不能准确反映心血管事件情况。综上，我们认为长期小剂量螺内酯是可以显著减少心血管事件的发生率和死亡率，这些研究为血压透析患者心血管疾病的预防开辟了新的视角。

三、MRAs的安全性

在肾功能正常者中，螺内酯可拮抗醛固酮的保钠排钾作用，致使血钾升高，但已经发表的研究均提示螺内酯25 mg/d和25 mg×3次/周可安全地用于维持性血液透析患者，即使在ACEI/ARB基础上加用螺内酯，高钾血症的危险也无明显增高[11,15-16,19-20]。在一项最新的研究中显示，螺内酯25 mg/d组与对照组间血钾变化水平无明显差异，但是当螺内酯剂量增加到50 mg/d时，高钾血症发生率明显增加[22]。PHASE研究也得出了相同的结论，他们发现当依普利酮剂量为25 mg×3次/周或25 mg/d时，血钾较基线均无明显变化，但当依普利酮剂量增加为50 mg/d，血钾较基线明显升高。另一项随机对照研究显示，螺内酯50 mg/d组和对照组严重高钾血症(≥6.5 mmol/L)发生率没有明显差异，但是螺内酯组中度高钾血症(6.0～6.5 mmol/L)发生率明显高于对照组[21]。综上，我们认为在血液透析患者中使用小剂量螺内酯(≤25 mg/d)是比较安全的，目前关于依普利酮的安全性研究仅一项，尚需要更多大样本、随机对照试验来证实。

众所周知，终末期肾脏病(ESRD)患者进入血液透析后，残余肾功能不可避免的丢失，大部分患者进入少尿或无尿状态，而人体内的钾80%～90%通过肾脏排泄，理论上来讲，对于血液透析患者尿量是影响MRAs安全性非常重要的一个问题。目前已发表的研究提示螺内酯对于少尿或无尿的透析患者没有明显影响[10,16,19]，可能是因为该人群肾脏排钾仅占很小部分，大部分钾被透析清除。目前尚未见有研究报道比较尿量的多少对于螺内酯应用的安全性问题。

螺内酯常见的其他不良反应表现为抗雄激素作用，作用机制为螺内酯与雄激素受体、黄体酮受体结合。在RALES 研究中报道了螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达10%，而安慰剂组仅为1%。这类患者停药后症状多可自行消退。另外，使用螺内酯有发生腹泻不良反应的报道[23]。

四、展望

诸多研究证实了MRAs具有改善心血管功能，降低心血管事件死亡率及全因死亡率的作用，但是由于担心MRAs对ESRD患者有引起严重高钾血症的可能性，以及对血钾影响程度的不确定性，MRAs在ESRD人群中的使用没有被推广。依普利酮较螺内酯对醛固酮受体有较高选择性，但临床试验尚未证明其总体疗效优于螺内酯，且价格昂贵。因此，临床上仍首选螺内酯。目前的研究均显示螺内酯剂量≤25 mg/d不会明显改变血液透析患者的血钾水平，我们认为在不易发生高钾血症的血液透析患者中，只要加强监测，及时透析，应用小剂量的螺内酯是安全的。