吸烟对特发性膜性肾病患者肾功能及病理变化的影响

栾如梅 郑倩 慈鑫 卢雪红

130000 长春，吉林大学第二医院肾病内科

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)起病隐匿，可无前驱感染史，临床表现多样，主要表现为肾病综合征。特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者中大约有三分之一存在持续肾病范围的蛋白尿，且这些患者往往存在感染、血栓等并发症，十年左右的时间可能进展为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)[1]，患者将出现多个系统功能失调和并发症，只能采取肾脏替代治疗，降低了患者的生存质量，加重了社会医疗成本。近年来多项研究显示，吸烟在肾脏疾病的发生及进展中的危害作用越来越明显。研究显示烟草的有害成分可引起多种肾脏病变，并可导致较高剂量重金属在肾内蓄积并产生肾脏毒性[2-4]。也有研究提出吸烟对不同类型的慢性肾脏病(CKD)影响是不同的[5]。目前我国关于吸烟在IMN方面的研究尚少，本研究旨在通过分析IMN患者吸烟状态与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGRF)及病理指标的关系，探讨吸烟在IMN患者肾功能减退及病理变化中的作用。

资料与方法

一、研究对象

收集吉林大学第二医院肾病内科2018年4月至2019年8月通过经皮肾穿刺活检明确诊断为IMN的住院患者60例，其中吸烟者30例，非吸烟者30例。入选的IMN患者均为初次诊断，有完整的临床及病理资料，未接受过激素、免疫抑制剂及其他治疗，均可排除由系统性自身免疫性疾病、感染性疾病、药物、肿瘤、代谢性或变性性疾病等导致的继发性膜性肾病。本研究符合人体实验伦理学标准，并得到伦理委员会的批准，所有入组患者自愿参加并签署知情同意书。

二、方法

1.资料收集 记录患者的年龄、性别、体重、身高等一般资料，收集患者的肝功能指标、肾功能指标、血糖、血脂、血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量等实验室检查资料，收集患者肾穿刺活检的电镜、光镜、免疫荧光等病理资料。采用简化的MDRD公式计算eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1]。

2.吸烟状态调查 吸烟状态的定义参考美国疾病控制和预防中心标准[6]：①吸烟者：累计吸烟达到100支者为吸烟者；②吸烟量：吸烟者在整个吸烟过程中的累计吸烟量，以平均每日吸烟包数乘以吸烟年数计算而得单位为包·年。③目前吸烟者：符合吸烟者条件，调查前30 d内至少有一天仍在吸烟；④戒烟者：符合吸烟者条件，调查时已停止吸烟30 d以上者。通过问卷方式调查患者的吸烟状态。

3.肾脏病理评分 肾间质和血管的半定量积分参考Katafuchi评分标准[7]：(1)肾小管间质积分：总分0～9分，包括肾间质纤维化(0～3分)、肾间质炎细胞浸润(0～3分)、肾小管萎缩(0～3分)，其中0分表示正常、1分表示病变累及面积<25%、2分表示病变累及面积为25%～50%、3分表示病变累及面积>50%；(2)血管病变评分：总分0～6分，包括血管壁增厚积分(0～3分)和血管玻璃样变性积分(0～3分)，其中血管壁增厚定义为横切面下血管内径/外径<0.5，血管壁增厚积分的评分标准为：0分表示正常、1分表示病变血管<10%、2分表示病变血管为10%～25%、3分表示病变血管>25%，血管玻璃样变性积分的评分标准同血管壁增厚积分。肾间质血管总分等于肾小管间质积分与血管病变积分之和。

三、统计学处理

结 果

一、吸烟和非吸烟IMN患者临床资料分析

分析两组的临床资料发现，吸烟组患者的血肌酐水平较高，eGFR水平较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。年龄、血压、血糖、血清白蛋白、血尿素氮、24 h尿蛋白定量水平在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。(表1)

表1 吸烟组与非吸烟组IMN患者临床资料分析

二、吸烟和非吸烟IMN患者病理资料分析

分析两组的病理资料发现，吸烟组患者的肾间质血管总分、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾间质炎细胞浸润、血管壁增厚、血管玻璃样变较重，差异均有统计学意义(P<0.05)。(表2)

表2 吸烟组与非吸烟组IMN患者肾脏病理指标分析

三、IMN患者eGFR的单因素相关性分析

经表1分析，吸烟组的eGFR较低，为进一步研究IMN患者eGFR相关因素，我们分析了吸烟量、年龄、性别、收缩压、舒张压、24 h尿蛋白定量、尿素氮、肌酐等因素与eGFR的相关性，结果显示eGFR与吸烟量(r=-0.26，P<0.05)、年龄(r=-0.39，P<0.01)、尿素氮(r=-0.50，P<0.01)、肌酐(r=-0.82，P<0.01)呈负相关，与血红蛋白(r=0.26，P<0.05)呈正相关。

四、IMN患者肾间质血管病变的单因素相关性分析

经表2分析，吸烟组的肾间质血管病变较重，为进一步研究IMN患者肾间质血管病变的相关因素，我们分析了吸烟量、年龄、性别、收缩压、舒张压、24 h尿蛋白定量等因素，结果显示间质血管总分与吸烟量(rs=0.69，P<0.01)呈正相关。

五、与IMN患者eGFR相关因素的多重线性回归分析

进一步分析吸烟与eGFR的相关性，调整年龄、性别、收缩压、舒张压等可能的混杂因素，采用ENTER法对eGFR进行多重线性回归分析发现eGFR与年龄、肌酐呈负相关。(表3)

表3 IMN患者eGFR相关因素的多重回归分析

六、吸烟与IMN患者肾间质血管病变的二元Logistic回归分析

首先按照“有或无”的原则，将IMN患者的肾小管萎缩积分、肾间质炎细胞浸润积分、肾间质纤维化积分、血管壁增厚积分、血管玻璃样变积分进行二分类，根据表1分析，将P<0.05的变量(肌酐、eGFR)均纳入最终的多因素模型，在控制可能的混杂因素(肌酐、eGFR)条件下，采用二元Logistic回归ENTER法分析吸烟的作用，分析发现吸烟增加IMN患者肾间质纤维化(OR=6.42，P<0.05)、血管壁增厚(OR=4.71，P<0.05)及血管玻璃样变(OR=7.43，P<0.05)的风险。(表4)

表4 吸烟与IMN患者肾小管间质及血管病变的二元Logistic回归分析

讨 论

IMN作为MN的主要类型，约占MN的2/3。近年来发病率呈逐年上升的趋势[8]，临床表现轻重不一，约30%可以自行缓解，约30%患者的肾功能以及蛋白尿维持在稳定的状态中，剩余的部分患者极可能发展为终末期肾脏病。引起IMN的原因尚不明确，有学者总结近年来IMN发病机制的研究进展，发现IMN可能与某些特定抗原、抗体亚型、补体系统等密切相关[9]，并且一些潜在的具有临床应用价值的生物标志物不断被发现，研究证实存在于人足细胞膜上的一种蛋白——M型磷脂酶A2受体(PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R)与成人IMN的发生密切相关[10]。近年来，吸烟在肾脏疾病的发生发展中的作用逐渐引起学界的关注，有研究显示吸烟是CKD发生和发展的重要危险因素，吸烟对不同类型的肾脏疾病，其损害有所不同[11-13]。然而，有关吸烟对IMN临床病理影响相关研究很少，本文通过研究吸烟对IMN患者肾功能及病理变化影响，为IMN的防治提供一定的依据。

大量研究结果显示吸烟是肾损害发生和发展中的一个重要危险因素，关于糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)患者的研究显示，吸烟导致DN患者肾功能减退，加快DN的发展进程[11]。对IgA肾病患者的研究显示，吸烟是IgA肾病患者肾功能衰退的独立危险因素[12]。另有研究表明，吸烟在CKD发生、发展中的作用不容忽视，吸烟是正常人发展为CKD的一个重要危险因素[14]。还有研究表明吸烟是IMN进展的危险因素，且存在剂量依赖性[13]。本研究共纳入IMN患者60例，吸烟组30例，非吸烟组30例，研究显示吸烟组较非吸烟组eGFR水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。单因素相关性分析显示，eGFR与吸烟量呈负相关，但多因素分析显示吸烟量与eGFR无相关性，考虑可能与本研究病例数较少并且未进行IMN病理分期有关。由此说明吸烟对IMN患者肾功能具有一定的损害作用，但此作用需要进一步研究。

研究显示，作为烟草最主要的有害成分——尼古丁可使肾组织对缺血信号的敏感性增加，加快急性肾损伤到慢性肾损伤的进程[15]。动物试验表明，烟草中的尼古丁可诱发肾小管损伤和肾间质纤维化等病变[16]，对DN患者肾活检组织病理研究发现吸烟加重肾小管萎缩和肾间质纤维化[11]。最新的研究显示，吸烟导致高剂量的重金属镉、铅、汞等易在人体尤其是肾脏蓄积，产生肾脏毒性，加剧肾功能恶化[2-4]。本研究结果显示，吸烟组与非吸烟组相比较，肾间质血管总分、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾间质炎细胞浸润、血管壁增厚、血管玻璃样变方面差异均有统计学意义。对肾间质血管总分行相关性分析显示，与吸烟量呈正相关，且二元Logistic回归分析发现吸烟增加了IMN患者肾间质纤维化、血管壁增厚及血管玻璃样变的风险，说明吸烟是IMN患者肾间质纤维化及血管病变加重的独立危险因素，与上述结果存在一致性。

但是，本研究存在一定的局限性：(1)本研究IMN患者的样本量较少，没有进行明确的病理分级；(2)本研究应对患者进行长期随访，对比IMN患者戒烟前后肾功能的变化情况；(3)本研究为单中心研究，患者地域分布相对集中。本研究结果能否推至全体IMN患者还有不确定性，需要开展多中心研究，收集IMN患者的临床资料并明确病理分级，进行长期随访，进一步证实吸烟在IMN患者肾功能及病理变化中的作用。

综上所述，本研究发现吸烟对IMN患者肾功能具有一定的损伤作用，并且通过对IMN患者病理资料进行分析，发现吸烟是IMN患者肾间质纤维化及血管损伤的独立危险因素，吸烟可能通过加重肾间质纤维化及血管病变来促进IMN的进展。有研究发现戒烟可减少CKD患者和2型糖尿病患者的蛋白尿，延缓到终末期肾病的进展[17]。因此，作为一种经济健康的生活方式，戒烟可延缓疾病进展，改善疾病预后，给IMN患者带来益处，因此应当重视IMN患者的吸烟状态，关注IMN患者的病情进展，重视对CKD患者的戒烟宣教，积极有效地指导患者戒烟。