硫代硫酸钠在血液透析患者难治性皮肤瘙痒症中的临床应用观察

刘音 赵彬 刘丽芳 胡普平 杨涛

100000 北京，北京市海淀医院肾脏内科

终末期肾病患者随着透析龄的延长，许多患者会出现不同程度的皮肤瘙痒问题，这种尿毒症性皮肤瘙痒症(uremic pruritus，UP)[1]影响患者生活质量。长期持续存在的皮肤瘙痒可促发抑郁、降低睡眠质量、消磨患者对血液透析治疗的信心等诸多不良影响，是尿毒症患者亟待解决的重要并发症之一[2]。目前国内外对UP的研究重点主要集中在发病机制和治疗两个方面[3]，临床治疗方案的选择对患者解决实际问题至关重要。在临床工作中，可采用包括局部用药、增加血液滤过或灌流治疗等常规方法来缓解患者皮肤瘙痒问题，但仍有许多患者持续存在顽固的皮肤瘙痒。本研究对在北京市海淀医院规律透析的门诊患者使用硫代硫酸钠治疗皮肤瘙痒的疗效进行了观察，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选取在北京市海淀医院门诊规律透析患者，筛选出有皮肤瘙痒症者，在基于6个月以上的常规方法治疗(包括局部外用药物疗法、中医中药、抗组胺药物、血液灌流、血液透析滤过)仍存在瘙痒的46例患者，作为实验观察对象。常规方法包含：(1)外用药物疗法：给予润肤油；(2)中医中药：药浴或针灸；(3)抗组胺药物：口服氯雷他定或氯苯那敏；(4)充分透析：所有患者均行血液透析每周1次，每次4 h，血流量230～280 mL/min，透析液流量500 mL/min；患者均行每周1次血液透析+血液灌流治疗，透析器型号为F15(威海威高血液净化有限公司)，灌流器为HA80(健帆生物科技集团股份有限公司)，治疗2 h后除去灌流器继续血液透析2 h；患者同时进行每周1次血液透析滤过治疗，滤器为FX600(Fresenius Medical)，前置换或后置换模式，每次4 h。排除标准：(1)本身患有皮肤科疾患者；(2)存在血液系统、肝胆系统、肿瘤、感染、干燥等原因导致的非尿毒症性皮肤瘙痒症者；(3)有精神障碍和沟通障碍者；(4)临床资料不全者。纳入的46例患者年龄36～88岁，平均年龄(68.4±11.4)岁，男性29例，女性17例，平均透析龄(6.4±1.5)年。

二、方法

1.分组与治疗 按随机数字表法分为对照组和观察组，每组23例。观察组：男性13例，女性10例，年龄45～82岁，平均(67.0±10.4)岁。对照组：男性16例，女性7例，年龄47～88岁，平均(65.6±13.5)岁。对照组患者维持原常规治疗方案，观察者患者在每次透析下机前静脉推注硫代硫酸钠(上海上药新亚药业有限公司)，每次3.84 g硫代硫酸钠经20 mL 0.9%氯化钠注射液溶解后，于患者透析结束下机前缓慢静脉推注，推注时间约10 min。两组患者均治疗8周。

2.观察指标

(1)皮肤瘙痒评分：本研究采取可视模拟评分法(VAS，visual analogue scale/score)[4]来评估患者治疗前后的瘙痒状态，力求实验结果的可靠性。0分表示无瘙痒，10分代表剧烈瘙痒，数值越大代表瘙痒越严重。评测时将有刻度一侧的标尺面向患者，患者根据自身感受，在0～10分值刻度上找出自己的瘙痒程度。

(2)生化指标：记录两组患者治疗前及治疗8周后生化指标，包括血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血钙(Ca)、血磷(P)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，对数据进行对比。

3.疗效判断标准 无效：瘙痒感无明显改善，仍不能忍受，每日伴有数次抓挠，VAS评分下降低于50%；有效：瘙痒感明显改善，偶有抓挠，VAS评分下降50%～75%；显效：瘙痒症状完全消失，或伴有轻微瘙痒，不需抓挠，VAS评分下降大于75%。总有效率=(有效例数+显效例数)÷总例数×100%。

三、统计学处理

结 果

一、两组患者疗效比较

观察组治疗后总有效率91.30%，明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(表1)

表1 两组患者临床疗效对比(例)

二、两组患者治疗前后瘙痒程度评分比较

治疗后，观察组患者皮肤瘙痒程度较治疗前及对照组治疗后明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组患者在治疗2周后即产生良好的临床疗效。(表2)

表2 两组患者治疗前后皮肤瘙痒程度VAS评分表(分)

三、两组患者肾功能指标比较

观察组患者在接受硫代硫酸钠治疗8周后，Scr、BUN、Ca、P、PTH指标改善情况与对照组相比无明显差异(P>0.05)。(表3)

表3 两组患者生化指标情况

四、两组患者不良反应发生情况

观察组中有1例患者用药后出现一过性注药侧肢体发凉症状(发生在用药第一周内)，之后减慢推药速度，症状改善；1例患者用药后出现胸闷，1 min后自行缓解。其余观察组患者用药后未见严重及致命性不良反应。

讨 论

一项包含了17个国家的大规模流行病学调查表明，UP发病率在透析患者中可高达69%[5]。研究表明UP确切的发病机制尚不明确，其发生是多因素共致的，相关的假说包括尿毒症中大分子的蓄积、炎性假说、皮肤干燥症、酸碱失衡及钙磷代谢紊乱、PTH持续刺激、内分泌紊乱、体内组胺及阿片样物质水平高等[6]。

目前尚无指南对UP制定统一标准化治疗方案，治疗方法主要包括几个方面：(1)外用药物疗法：予外敷皮肤润滑剂，通过缓解皮肤干燥问题从而达到止痒目的。一项前瞻性研究报道，他克莫司软膏也可被用于治疗UP，治疗6周后皮肤瘙痒症状可得到改善，但美国FDA提示该药在动物实验中有增加皮肤癌的风险，目前仅建议用于顽固性UP患者，且不宜长期使用，远期有效率尚无数据支持[7]。另外，还有中心使用麻醉药普莫卡因洗液、涂抹花椒水等来缓解皮肤瘙痒症状，其机制可能与抗炎、镇痛有关[8]。(2)物理治疗：光疗法可缓解皮肤瘙痒问题，但其机制不明确，可能与光照降低组织内瘙痒物质活性有关。也有一些研究者持有不同观点，张慧玲等[9]报道使用宽谱中波紫外线(波长280～315 nm)对患者进行治疗，部分患者瘙痒反而加重，原因不明，考虑与皮肤干燥、失水有关。(3)中医中药：主要包括药浴、中药灌肠、针灸等[10]。也可在中医师指导下口服一些中药降低皮肤瘙痒症状，由于口服中药汤剂有可能导致尿毒症患者出现高钾血症，中药药浴操作较为繁复，限制了中药在尿毒症瘙痒中的使用。(4)药物治疗：文献报道针对于皮肤瘙痒，可服用不同途径药物进行临床干预[11]；包括抗组胺药物、抗癫痫药、白三烯受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂/激动剂、抗抑郁药等，但临床疗效欠佳。(5)手术疗法：有人认为UP与PTH持续高值有关，PTH是UP的重要致病因素。Min等[12]对30例UP患者做了甲状旁腺切除，术后1个月29例患者皮肤瘙痒得到缓解，症状完全消失者占90%，提示患者皮肤瘙痒与钙磷代谢、甲状旁腺功能异常有直接关系。(6)充分透析：文献资料提示充分有效的透析可明显改善UP状况，血液透析患者皮肤瘙痒程度低于腹膜透析患者，在常规血液透析基础上联合血液灌流及血液透析滤过可有效缓解皮肤瘙痒症状[13]。在我中心门诊规律透析的UP患者中，每周均给予血液透析联合一次血液灌流、一次血液透析滤过，部分患者皮肤瘙痒能得到一定程度缓解。对于经上述治疗仍存在严重瘙痒者，我们认为归属于难治性UP。临床使用中我们也观察到，即便是入组前两组患者均给予包括血液透析、血液灌流、血液透析滤过等治疗超过半年，在实验过程中对照组患者未再给予特殊干预，仍有部分患者瘙痒得到改善，提示持续清除中大分子对改善UP是获益的，可能显效时间存在个体差异性，有待临床观察。(7)其他：除上述常用方法外，针对UP还可采用以下方法进行治疗，包括饮食疗法(低磷饮食)和营养神经疗法(注射维生素B1、B6等)，但这类报道相对较少，观察组病例少，实验结果需进一步考量。对于首发或者轻症瘙痒，经常规方法治疗后，瘙痒情况可得到一定程度减轻，但仍有部分患者即便是多种方法同时应用，效果仍欠佳[9]。

硫代硫酸钠具有抗炎和抗氧化作用，使脂质过氧化反应降低，诱导内皮细胞一氧化氮合成，清除自由基，修复损伤的内皮细胞，起到抗氧化作用[14]，临床上可治疗皮肤瘙痒症、慢性皮炎、慢性荨麻疹、药疹等。该药也参与机体钙磷代谢，主要通过螯合诱导钙清除，从而缓解钙磷代谢紊乱导致的皮肤瘙痒[15]。动物研究中，已被证实5～10 mmol/L的硫代硫酸钠具有钙螯合特性[16]。关于硫代硫酸钠的安全使用剂量，各家报道略有差别，从5～75 g不等，由于该药会被血液透析清除，因此应在透析结束时静脉注入。实验数据表明，治疗后观察组患者Scr、BUN、Ca、P、PTH指标改善情况与对照组相比无明显差异，考虑可能我们选择观察的指标与患者营养状态、膳食结构密切相关，患者皮肤瘙痒改善后可能带来良好食欲，食物中蛋白含量增加会导致Scr、BUN等指标的提升，直接影响Ca、P、PTH水平，因此硫代硫酸钠并不能改善上述数据。另外该药不良反应偶发且相对温和，如头晕、恶心、乏力、腹泻等，静脉注射过快时个别患者可引发血压下降。在我们的临床观察中，患者透析下机用药前均先测量血压后缓慢静推，以观察患者血压变化，一旦出现可静卧改变体位缓解症状；个别报道中提出患者有引起接触性皮炎或过敏性休克的病例，我们的实验提示该药用于血液透析患者相对安全。

总之，UP是尿毒症患者最常见并发症之一，硫代硫酸钠用于UP的治疗安全有效，临床缓解率高。但由于观察时间短，入组病例较少，更为详尽的临床用药经验尚需进一步在以后的研究中获得。