药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗冠状动脉支架内再狭窄疗效分析

陈飞 杨秀春 鲁静朝 肖冰 靳亚琼 张洁 刘凡

近年来，支架植入广泛应用于严重冠心病的治疗中，相比单纯冠状动脉成型术有极大进步[1,2]。然而其仍有一些技术及治疗上的局限性。尽管新一代药物涂层支架(drug-eluting stent,DES)已经将支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)率降低<10%[3]，但这仍然是目前临床上值得关注及亟待解决的问题。药物涂层球囊(drug-coated balloon)是一种以导管为基础的药物输送装置，球囊表面通过特定技术覆以抗增殖药物，比如紫杉醇等阻止冠脉内皮细胞增殖和新生内膜增生。DCB自世以来，为临床治疗ISR提供了一种新的选择[4]，其“介入无植入”的理念也逐渐深入人心。但是DCB治疗也存在一些不足之处，如冠脉血管夹层，“地理缺失”，管腔塌陷等。虽然目前有临床试验表明，DCB治疗ISR不劣于DES，但大多数临床试验应用第一代DES， DCB与新一代DES做临床对比研究报道较少，且研究结果存在一定争议。本研究观察紫杉醇涂层球囊(DCB)与新一代药物洗脱支架治疗ISR的临床疗效及对其远期结果做出评价，以期为ISR的治疗提供新的证据和帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2016年8月至2018年10月于河北医科大学第二医院心血管内科就诊的不稳定型心绞痛患者，筛选其中既往已行经皮冠脉介入治疗(PCI)及置入冠脉支架，此次入院行冠状动脉造影(CAG)提示支架内再狭窄，同意接受DCB或DES治疗的患者入组。共入组46例冠脉支架内再狭窄患者，随机分为DCB组(23例)，DES组(23例)。本研究通过河北医科大学第二医院伦理委员会审查，患者均签署知情同意书。

1.2 入选与排除标准 入组标准：(1)年龄≥18周岁；(2)直径狭窄程度≥70%或者≥50%并有心肌缺血证据；(3)Mehran支架内再狭窄血管造影分型[5]为，Ⅰ型：局灶型支架内再狭窄，Ⅱ型：局限于支架内的弥漫型支架内再狭窄，Ⅲ型：增生型支架内再狭窄，Ⅳ型：完全闭塞的支架内再狭窄；(4)参考血管直径为2.5～3.5 mm，病变长度≤30 mm。排除标准：(1)1周内的急性心肌梗死；(2)分叉病变分支开口≥2.5 mm；(3)左主干或桥血管病变；(4)严重心力衰竭、心脏瓣膜病、肝肾功能不全、严重感染、等不适合再次行PCI治疗的患者[6]。

1.3 治疗方法 DCB组应用紫杉醇药物涂层球囊治疗，DES组给予第二代药物洗脱支架治疗。患者取平卧位，于右桡动脉局部浸润麻醉后，采用Seldinger法穿刺并置入鞘管，行冠脉造影术，多体位投照明确狭窄血管。指引导管送至冠脉开口，导丝通过病变部位后，2组患者均先用普通球囊对再狭窄处充分预扩张，尽量避免夹层。DCB 组：依据ISR病变及原支架长度和直径，选用SeQuent PleaseTM DCB(德国，B.Braun Melsungen)，DCB 两端应超出靶病变部位长度2 mm，球囊扩张时间为50～60 s，球囊扩张压力为7～8 atm[7]。术前应用双联抗血小板治疗及肝素化，术后双联抗血小板治疗1～3个月。DES组选用适当尺寸的二代药物洗脱支架Xience V(美国，Abbott Corporation)或Endeavor Resolute(美国，Medtronic Corporation)，DES送至靶病变部位后适当的压力释放。术前应用双联抗血小板治疗及肝素化，术后双联抗血小板药物治疗至少维持12个月。

1.4 观察指标 采用冠脉定量分析(QCA)软件对冠状动脉造影(CAG)的影像资料进行定量分析，术前分析ISR特征，包括病变病变最小管腔血管直径(mm)、参考管腔直径(mm)、直径狭窄率(%)等，术后即刻分析原狭窄处最小管腔直径(mm)和管腔狭窄率(%)等。进行为期9～12个月随访，主要包括CAG结果，即晚期管腔丢失(LLL)、管腔狭窄率(%)等。主要观察终点为随访期内支架内LLL，次要观察终点为主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、靶血管血运重建(TVR)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。

2 结果

2.1 术前2组基线资料 2组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具体包括年龄、性别、体重指数(BMI)、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史、左心室射血分数、血红蛋白、低密度脂蛋白及糖化血红蛋白。见表1。

表1 临床基线资料 n=23

2.2 2组患者介入治疗前后的病变特征 从支架内再狭窄术前病变特征看，2组间参考管腔直径(2.84±0.37 vs.2.87±0.31，P=0.729)、最小管腔直径(0.87±0.35 vs.0.82±0.24，P=0.593)、长度(16.46±5.26 vs.15.72±4.41，P=0.643)及管腔狭窄率(64.78±18.3 vs.71.57±8.01，P=0.147)差异均无统计学意义(P>0.05)。从术后病变特征看，DCB组支架内最小管腔直径低于DES组(2.35±0.29 vs.2.62±0.31，P=0.039)，支架内管腔狭窄率更高(16.89±4.51 vs.12.33±4.59，P=0.004)。见表2。

变量DCB组DES组P值术前病变特征 参考管腔直径(mm)2.84±0.372.87±0.310.729 最小管腔直径(mm)0.87±0.350.82±0.240.593 长度(mm)16.46±5.2615.72±4.410.643 管腔狭窄率(%)64.78±18.371.57±8.010.147术后病变特征 支架内最小管腔直径(mm)2.35±0.292.62±0.310.039 支架内管腔狭窄率(%)16.89±4.5112.33±4.590.004

2.3 2组患者术后随访冠脉造影结果分析 2组患者随访参考血管直径、支架内最小管腔直径、支架内管腔狭窄率、支架内晚期管腔丢失差异均无统计学意义(P均>0.05)，并且DCB组和DES组治疗ISR后出现二次再狭窄概率差异也无统计学意义(21.7% vs.13%，P=0.699)。见表3。

变量DCB组DES组P值参考血管直径(mm)2.86±0.352.92±0.270.575支架内最小管腔直径(mm)2.09±0.282.22±0.300.179支架内管腔狭窄率(%)26.63±5.7124.12±5.510.157晚期管腔丢失(mm)0.27±0.110.31±0.120.282二次再狭窄率[例(%)]5(21.7)3(13.0)0.699

2.4 2组患者术后随访主要不良心血管事件(MACE)分析 2组患者主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、靶血管血运重建(TVR)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)等无明显差异。见表4。

表4 术后随访主要不良心血管事件 n=23，例

2.5 DCB组典型病例 患者男，55岁，既往2年前行前降支PCI，此次入院再发心绞痛，冠脉造影示支架内再狭窄，应用DCB治疗。见图1。

图1典型病例药物涂层球囊治疗前后冠脉造影影像;A 左冠脉前降支近端90%支架内再狭窄；B 药物球囊植入中；C 药物球囊植入术后即刻；D 10个月冠脉造影复查结果

3 讨论

随着经皮冠脉介入技术及器械的进展，尤其是DES的出现极大的降低支架内再狭窄的发病率，减少了主要不良心血管事件的发生。尽管其安全性和有效性得到了提升，但支架内再狭窄、支架内血栓形成，以及由此引发的心绞痛、心肌梗死、再次血运重建仍是目前临床关注的热点[8]。

目前临床上治疗冠脉支架内再狭窄的方案有支架再次置入(DES)、球囊扩张(切割球囊、DCB)、斑块旋磨、斑块旋切、准分子激光冠状动脉成型术等[8]。其中药物洗脱支架的再置入是较为广泛的一种方法，然而支架的再植入会使血管内存在多个支撑层金属钢梁，引起冠脉血管壁顺应性下降，增加晚期支架内血栓形成风险。药物涂层球囊是一种在传统球囊扩张术基础上发展起来的新技术，相比于药物涂层支架，其有以下几点优势：(1)抑制冠脉血管内膜增生，避免支架再次置入，治疗后无金属残留；(2)大大减少术后双联抗血小板药物应用时间，降低治疗成本，减少抗血小板药物所致并发症；(3)避免分支血流由于支架挤压斑块移位而阻塞，最大程度保留分支血管[9,10]。

先前国内外有相关研究比较DCB与DES治疗支架内再狭窄临床效果。PEPCAD Ⅱ研究是第一个头对头研究，比较第一代药物涂层支架(Taxus)与紫杉醇涂层球囊(SeQuent Please)治疗裸金属支架所致ISR[11]。主要研究终点6个月晚期管腔丢失DES组要高于DCB组(0.38±0.61 mm vs 0.17±0.42 mm,P=0.03)，此外12个月MACE事件的发生率及再次血运重建率DES组也显著高于DCB组。 一项研究长期随访结果(中位随访期3年)表明，治疗支架内再狭窄，DCB与DES相比，显示出类似的疗效和安全性，并且有较低的死亡风险(HR:0.38；95%CI:0.17～0.87；P=0.02)[12]。正如预期的那样，DCB疗效也明显优于单纯血管成型术[13]。PEPCAD China ISR研究表明在亚洲患者人群中，DCB治疗ISR不劣于DES，在长达2年的随访中，DCB组全因死亡率及心肌梗死发生率低于DES组(3.7 vs 11.8%,P=0.03)[14]。然而，另一项多中心RCT研究—RIBS IV则给出了不同的研究结果，该研究比较了DCB与二代药物洗脱支架治疗DES致ISR的疗效[15]。研究结果表明，DES组有着更好的临床预后及随访影像结果。由此可见，临床对DCB及DES治疗ISR熟优熟劣仍有一定争议，并且上述研究大部分采用DCB与第一代DES做比较，目前临床上DCB与新一代DES治疗ISR临床对比研究较少。

在本研究中我们通过研究46例支架内再狭窄患者的治疗策略，并对比其临床疗效并观察其远期指标，发现虽然采用DCB策略治疗ISR患者术后即刻最小管腔直径小于DES组，即刻管腔狭窄率大于DES组，但是远期随访CAG结果显示2组的支架内最小管腔直径并无统计学差异，二次再狭窄的发病率也无统计学差异，随访MACE事件2组亦无差别。这表明DCB治疗ISR同样安全有效，与第二代DES再次置入效果相当。

本研究为单中心研究，样本量小，随访时间短，有一定局限性。此外，本研究采用DCB为紫杉醇药物球囊，所应用支架为二代药物洗脱支架。至于其他药物涂层球囊及三代药物洗脱支架尚待进一步研究。