以急性双侧上睑下垂为临床表现的视神经脊髓炎谱系疾病1例

徐磊 喻明 陈小容 李琳琳熊琴

视神经脊髓炎（neuromyelitis optical，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]。 随着水通道蛋白 4（aquaporin 4，AQP4）抗体的发现，2007年WINGERCHUK等[2]提出视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）概念。回顾文献以急性双侧上睑下垂为临床表现的NMOSD国内尚无报告，现将我院诊治1例报告如下。

1 临床资料

1.1 发病情况 患者，女，52岁，农民。因“右侧肢体无力12 d，双侧上睑下垂2 d”入院。12 d前，患者无诱因出现右侧肢体无力，右手持物困难，行走时右下肢拖拽感，需家人搀扶。无头晕、头痛，无畏寒、发热，无意识丧失及肢体抽搐。遂于大英县人民医院就诊考虑脑梗死，住院治疗后右侧肢体无力稍好转。2 d前患者无诱因出现右侧上睑下垂。1 d前出现左侧上睑下垂，无晨轻暮重，无视物成双。既往史：胆囊结石手术史20 d，口干眼干病史2余年。否认高血压及糖尿病史，否认肝炎结核病史，否认家族遗传性病史。

1.2 体格检查 体温36.5℃，脉搏87次/min，呼吸18次/min，血压102 mmHg/69 mmHg。双肺呼吸音清，无干湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，双下肢无水肿。专科：神清，言语欠清，双侧上睑下垂（图1），眼裂约2 mm，双侧瞳孔等大形圆直径约0.3 cm，对光反射灵敏，眼球左右运动尚可，上下运动受限，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，左侧肢体肌力5级，右侧肢体肌力4级，肌张力正常，双侧腱反射（++），左侧肢体共济运动正常，右上肢指鼻试验及右下肢跟膝胫试验欠稳准，右侧偏身痛觉减退，脑膜刺激征阴性，病理征阴性。

图1 双侧眼睑照片 A：治疗前双侧上睑下垂；B：2周后双侧上睑下垂好转。

1.3 诊疗经过 入院后急诊完善头颅及胸部CT：左侧丘脑小片状低密度影，脑梗死？必要时请结合MR检查；轻度脑萎缩；双肺少量纤维灶；心包少量积液；肝内少量囊肿（图2）。入院后考虑脑梗死可能，但丘脑病变无法解释患者双侧上睑下垂，需考虑合并脑干病变可能。鉴别诊断需除外炎症、肿瘤、重症肌无力等。入院后按脑梗死治疗，行新斯的明试验阴性；完善三大常规正常；肝功：ALT 53 U/L，AST 50 U/L，ALP 280 U/L，γ-GGT 163 U/L；肌酶谱：AST 69 U/L，LDH 329 U/L，HBDH 293 U/L；同型半胱氨酸：22.7 μmol/L；心肌三合一、糖化血红蛋白、甲功三项、感染性标志物正常。肿瘤标志物：肿瘤特异性生长因子：74 U/mL；β2微球蛋白：3.5 mg/L，绝经前罗马指数：15.05%。免疫全套：ANA:1：1000 核颗粒型，抗 SS-A（+++），MuSK 抗体阴性。心脏彩超：EF 65%，主动脉瓣、三尖瓣轻度反流，左室舒张功能降低。颈部血管彩超：双侧椎动脉管径偏细，右侧锁骨下动脉起始处斑块形成。妇科及泌尿系彩超正常。腹部彩超：肝脏液性团块，符合肝囊肿声像图表现。脑电图：界限性脑电图。头颈部CTA：左侧大脑前动脉A1段显示不清，双侧大脑前动脉共干可能，考虑发育变异；双侧部分性胚胎型大脑后动脉可能。头颅MRI：左侧丘脑区片状T1低T2稍高、DWI稍高信号，ADC图呈稍高、等信号；病灶延伸至左侧大脑脚及中脑导水管附近（图3）。入院第3天进一步完善腰椎穿刺，结果提示脑脊液压力正常、脑脊液常规正常，脑脊液生化：蛋白0.49 g/L。入院第4天结合患者头颅MRI及免疫等相关辅助检查考虑脱髓鞘疾病可能性较大，故停用治疗脑梗死的相关药物，予以甲泼尼龙冲击治疗，同时外送金域医学检验寡克隆带及中枢神经系统脱髓鞘疾病检测。入院第5天头颅MRI增强：左侧丘脑及脑干病变增强后无确切强化，MRS显示：NAA降低，Cr降低，Cho增高，CHO/NAA=1.14，可见轻度倒置乳酸峰，结合MR平扫，考虑脱髓鞘病变可能。入院第7天外送血清及脑脊液免疫球蛋白G阴性，血清 AQP4抗体阳性 1：10，抗 MOG抗体阴性，抗MBP抗体阴性。

图2 头颅CT左侧丘脑小片状低密度影

图3 头颅 MRI 左侧丘脑区片状 T1（A、B）低信号，T2（C、D）稍高信号，FLAIR（E、F）高信号，DWI（G、H）稍高信号，ADC（I、J）稍高、等信号；病灶延伸至左侧大脑脚及中脑导水管附近。

1.4 诊断与治疗

1.4.1 诊断 中年女性，急性起病；既往无高血压及糖尿病史；双侧上睑下垂及肢体无力表现；新斯的明试验阴性；MuSK抗体阴性；完善脑脊液提示蛋白略升高；头颅MRI提示脱髓鞘病变；血清及脑脊液免疫球蛋白G阴性，血清AQP4抗体阳性1:10，抗MOG抗体阴性，抗MBP抗体阴性；故诊断为NMOSD。该患者免疫全套：ANA:1：1000核颗粒型，抗SS-A（+++），需考虑合并干燥综合征可能。因患者拒绝进一步检查故未取得唾液腺病理检查。

1.4.2 治疗 入院第4天予以甲泼尼龙1 g静脉点滴，每日1 次，共 3 d；500 mg静脉点滴，每日 1 次，共 3 d；240 mg静脉点滴，每日 1次，共 3 d；泼尼松 60 mg口服，每日 1次。治疗2周后患者双侧上睑下垂好转出院（图1）。建议患者使用硫唑嘌呤预防复发，但患者拒绝。出院后泼尼松每周减量10 mg，减量至30 mg时每2周减量5 mg，至10 mg口服长期维持。

2 讨论

上睑下垂是指上睑边缘到对光反射的瞳孔中间的距离小于2 mm或两眼睑裂不对称超过2 mm[3-4]。引起双侧上睑下垂常见部位包括动眼神经核性、动眼神经核下性、神经肌肉接头或肌肉。急性双侧上睑下垂临床较为少见，本例以急性双侧上睑下垂为临床表现的NMOSD较少见。本例患者结合头颅MRI表现定位在中脑动眼神经中央尾核，该亚核是单个中线结构，位于中脑导水管腹侧，控制双侧提上睑肌的运动。

2016年中国发布NMOSD诊断与治疗指南[5]，本例患者头颅MRI提示中脑、丘脑弥漫性病变，且AQP4-IgG阳性，符合AQP4-IgG阳性的诊断标准：至少1项核心临床特征；用可靠的方法检测AQP4-IgG阳性；排除其他诊断[5]。

本例患者第一次出现右侧肢体无力表现，其病灶考虑与左侧丘脑病变有关，第二次出现双侧上睑下垂，病灶考虑中脑。结合头颅MRI表现、自身抗体谱阳性，最终完善AQP4-IgG得以确诊。虽然急性脑干综合征、急性间脑综合征不如延髓最后区综合征具有特征性，但第三脑室和中脑导水管周围是AQP4高表达区域，这些区域包括丘脑、下丘脑和中脑损害也是NMOSD的主要表现[6]。

NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性比例较高，如抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等，合并自身免疫性疾病更倾向于NMOSD的诊断[7-8]。本例患者完善ANA:1：1000核颗粒型，抗SS-A（+++），结合患者有口干、眼干病史考虑干燥综合征可能。研究发现在涎腺和中枢神经系统可能存在共同的目标，AQP4（主要在脊髓和视神经表达）和AQP5(主要在涎腺表达)蛋白系列可能存在重叠[9]。

NMOSD治疗方案包括急性期治疗和序贯治疗。急性期首选大剂量激素冲击治疗，对于激素治疗反应差的患者可使用血浆置换或静脉注射大剂量免疫球蛋白；缓解期治疗以预防复发、减少神经功能障碍累及为主，一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（rituximab）等[5]。NMOSD为高复发率和高致残率疾病，特别是AQP4-IgG阳性患者，因此监测此抗体对治疗方案选择及预后评估具有重要意义[10]。本例患者使用大剂量激素冲击治疗后双侧眼睑下垂在2周左右明显好转，因AQP4-IgG阳性故建议患者使用硫唑嘌呤预防复发治疗，但患者表示拒绝。

总之NMOSD临床并不少见，随着对该疾病认识的深入，早期诊断及时治疗对改善患者预后至关重要。对于急性双侧上睑下垂患者需考虑到NMOSD可能，特别是MRI提示三脑室或中脑导水管弥漫性病变需及时完善AQP4及自身抗体谱等相关检查。