2019年度国家自然科学基金临床肿瘤研究方向分析及思考

宋永喜 冯玉宽 洪雪辉 金雅琼 戴洁 陈怡文 蔺志杰 夏庆华 刘莹 吕群燕

肿瘤学是医学科学研究中最为活跃的领域之一，随着细胞生物学、发育生物学、遗传学、免疫学等迅速发展，科学研究范式的改变以及多学科的交叉融合，肿瘤学基础研究取得了一定进展，肿瘤学科申请项目数量及质量也逐渐提高。本文就2019年度国家自然科学基金临床肿瘤学科面上项目、青年科学基金项目以及地区科学基金项目的申请与资助情况进行介绍，并从不同角度深入分析面上项目的研究方向，讨论临床肿瘤的代表性研究方向及研究前沿，旨在为广大科研和医务工作者今后申请国家自然科学基金提供参考。

1 2019年度临床肿瘤学科申请项目与资助概况

肿瘤学科（H16）下设25个二级申请代码，其中H1615-H1626 属于临床肿瘤学科，包括呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、神经系统肿瘤（含特殊感受器肿瘤）、泌尿系统肿瘤、男性生殖系统肿瘤、女性生殖系统肿瘤、乳腺肿瘤、内分泌系统肿瘤、骨与软组织肿瘤、头颈部及颌面肿瘤、皮肤、体表及其他部位肿瘤[1]。2019年度，临床肿瘤学科面上项目申请3 219项，青年科学基金项目申请4 056项，地区科学基金项目申请820项，总计申请8 095项。经过初审、项目分组、同行评议、专家评审组会议等评审环节，最终资助面上项目470项，青年科学基金项目487项，地区科学基金项目75项，总计资助1 032项。各二级代码下的申请与资助情况详见表1。

2 研究内容概况

在受理的3 206项面上项目中，主要研究肿瘤细胞的申请项目有2 529项；以研究免疫细胞为主的非肿瘤细胞方向，申请项目有365项；涉及肿瘤微环境研究的申请项目有215项；研究体内大环境方向的申请项目有52项（图1）。各二级代码下申请项目的研究方向既有共同的科学问题，又有其系统肿瘤独具的特色科学问题。其中，非编码RNA、细胞代谢、翻译后修饰、表观遗传学调控、肿瘤微环境、靶向治疗/耐药、免疫治疗等是不同系统肿瘤的共性科学问题，而肠道微生物的研究是消化系统肿瘤特有的研究方向；男性/女性生殖系统及乳腺肿瘤的内分泌治疗也是区别于其他肿瘤的特点；皮肤肿瘤的申请项目较多集中于DNA损伤修复的研究。

表1 临床肿瘤学科申请项目/资助情况 （项）

图1 按照研究主体划分面上项目研究内容分布情况

3 代表性研究方向

通过Web of Science数据库检索申请项目数量比较多的研究方向，并比较各研究方向的论文数量和质量（H-index）情况，明确各系统肿瘤代表性研究方向（表2）。

3.1 非编码RNA

非编码RNA 的研究是申请项目较多的研究方向。此前miRNAs一度成为研究焦点，而随着研究不断深入，其他非编码RNA 包括lncRNAs、circRNAs 以及新型非编码小RNA 调控分子-tRNA 衍生片段（tRFs）也引起研究者的重视。申请项目的研究内容不仅有“点对点调控”（1个ncRNA调控1个基因的模式），也有“网络调控”研究，其中包括ceRNA 网络调控基因表达，elncRNA 网络调控基因表达，ncRNA 发挥支架作用介导蛋白互作等；研究目标也不再局限于明确非编码RNA 的功能，加入了非编码RNA 非编码能力鉴定、探索非编码RNA起源、针对非编码RNA研发药物等。

结合国内外研究趋势，发现非编码RNA领域存在很多亟待深入探索的科学问题。首先，有研究报道某些非编码RNA能够编码一部分肽段[2-3]，但非编码RNA编码的肽段本身具有什么功能尚不清楚，且研究肽段的功能也存在技术困难。其次，非编码RNA转录本的二、三级结构常被忽略。近期国内一项研究揭示了circRNAs二级结构的重要功能及作用机制[4]，进一步提示非编码RNA二、三级结构需要深入探索。此外，基于非编码RNA研发核酸类药物[5]以及研究新型核酸类药物传送方式（比如纳米传送[6]）对于非编码RNA领域的临床转化研究也十分重要。

3.2 肿瘤免疫治疗

国内外关于肿瘤免疫治疗的相关研究主要集中于抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂临床疗效评价、评估免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物研究、基于嵌合抗原修饰T细胞（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）的肿瘤免疫治疗、肿瘤免疫微环境调控以及肿瘤疫苗开发等主要科学问题。关于免疫治疗的大多数申请项目目前主要研究以下内容：1）新免疫检查点分子的识别与临床转化；2）肿瘤抵抗anti-PD-1/CAR-T治疗的机制与逆转策略；3）肿瘤微环境介导免疫逃逸的途径；4）探讨肿瘤逃避免疫细胞攻击的分子机制。同时，也有少数申请项目开始关注天然免疫途径抗肿瘤，肿瘤代谢与免疫应答的关联，CAR-T新结构及多靶点CAR-T的开发，影响CAR-T细胞分化状态的研究，CAR-T外其他抗肿瘤过继免疫治疗技术体系与策略的探索。

近年来，多学科交叉的研究模式促进产生了新的研究理念。如机械力与肿瘤免疫微环境，肿瘤血管及淋巴管的异质性以及细胞外基质的固体物质增加，往往使得肿瘤在其内部和周围产生不正常的机械应力（包含固相和流体力），调控肿瘤免疫力效率[7-8]。此外，肿瘤基因突变异质性[9-10]、细胞死亡方式[11-12]、精神因素[13-14]等对肿瘤免疫的影响都是近年来新兴的重要研究领域。

3.3 肿瘤微环境

针对肿瘤微环境的申请项目日益增多，尤其集中在肿瘤外泌体。项目多聚焦于外泌体促使成纤维细胞和间质细胞向肌成纤维细胞分化、重塑细胞外基质、诱导上皮间质转化、帮助肿瘤细胞免疫逃逸、刺激血管生成等方面。此外，申请项目不再仅研究微环境对肿瘤细胞生物特性的调控，也重视研究肿瘤细胞对微环境的改造，以及肿瘤治疗过程中微环境的变化及其生物学意义。肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗反应中的作用及机制探索也逐渐成为热点，申请项目开始关注肿瘤微环境中的多种细胞如何作用于肿瘤细胞，协助其免疫逃逸实现转移的分子机制。

表2 各系统肿瘤代表性研究方向

目前，肿瘤微环境领域中还有很多科学问题亟待探索，肿瘤微环境能够限制T细胞有效到达肿瘤组织深部，导致T细胞无法在肿瘤组织内发挥有效抗肿瘤效应，如PD-L1表达等因素通常不利于T细胞发挥效应，这是影响肿瘤免疫治疗疗效的关键因素之一[15-16]；此外，不同个体遗传背景、环境暴露和生活方式等因素累积造成的体细胞突变差异而引起的肿瘤异质性，体现了肿瘤微环境的个体时空差异，也是影响精准治疗的关键[17]，值得深入研究。

3.4 肿瘤代谢

随着生物技术的快速发展，Warburg 效应的内涵不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变，进一步被扩展为脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢等。有研究显示，代谢重编程不仅影响肿瘤细胞本身的生物合成和能量代谢，作为代谢重编程过程中产生的各种致癌代谢物，还可作为蛋白翻译后修饰的底物和转录辅因子，影响肿瘤细胞信号传导和基因表达[18-19]；部分分泌型代谢物还可作为“信号分子”介导肿瘤细胞与微环境之间的相互作用，进而改造“癌周微环境”[20-21]，共同促进肿瘤发生发展。因此，找出并干预细胞代谢异常调控中的关键分子、修正细胞异常代谢，将成为肿瘤预防及治疗的新思路。目前，越来越多的申请项目聚焦肿瘤细胞特定代谢改变与肿瘤转移之间的关系，代谢重编程对肿瘤免疫微环境及免疫治疗的影响机制等。结合文献报道及申请项目来看，解析肿瘤细胞在不同应激状况下独特的代谢感受途径及调控机制是目前亟待探究的科学问题；肿瘤代谢影响化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等的治疗抵抗及耐药的分子机制尚待深入研究。

4 研究前沿

申请项目数较少的研究方向，同样应用Web of Science 数据库及H-index，对比国内外研究现状，明确现阶段中国各系统肿瘤的研究前沿（表3）。

表3 各系统肿瘤研究前沿

4.1 淋巴管新生

肿瘤淋巴管新生机制较为复杂，目前尚无定论。2019年的申请项目主要集中在淋巴管生成因子（VEGF-C、VEGF-D）及淋巴管新生的主要驱动力（VEGF-C/VEGF-D-VEGFR-3 信号轴），也有部分申请项目开始关注肿瘤相关巨噬细胞抑制淋巴细胞管腔形成的分子机制。结合国内外研究趋势，发现淋巴管新生领域还有很多问题亟待解决。如肿瘤干细胞能直接或间接参与肿瘤诱导的淋巴管新生，最终促进肿瘤淋巴转移[22]，但其中的细节及肿瘤干细胞、淋巴管新生与淋巴道转移间的关系尚不清楚。另有研究表明肿瘤相关的成纤维细胞可通过刺激肿瘤细胞分泌特异性淋巴管生长因子，从而促进肿瘤淋巴管新生[23]，但中间信号通路不甚明确。此外，代谢在淋巴管新生过程中的作用研究甚少，现有研究指出脂肪酸β-氧化可为淋巴内皮细胞的增殖提供能量，并参与淋巴管标志物表达的表观遗传调控[24]，深入研究其他代谢方式对淋巴管新生也具有极其重要的意义。

4.2 新的细胞程序性死亡

4.2.1 细胞焦亡 细胞焦亡是一种依赖于caspase-1激活的促炎症性和溶解性的特殊细胞程序性死亡方式。目前的申请项目多集中在caspase-1介导的经典焦亡途径，另有小部分研究开始关注caspase-4、caspase-5 和caspase-11 介导的非经典细胞焦亡途径。此外，焦亡过程中细胞核浓缩及染色体DNA断裂、降解也是新兴研究方向。目前，细胞焦亡在肿瘤免疫过程中的“双刃剑”作用也日益引发关注。研究证实，细胞焦亡既可抑制肿瘤细胞增殖[25]，又可形成促进肿瘤细胞生长的微环境[26]，但细胞焦亡相关因子促进和抑制肿瘤发生发展的双重作用机制亟待深入探索。

4.2.2 细胞铁死亡 本质上是由于铁过载造成细胞内脂质氧化物代谢失调，导致细胞氧化性死亡。目前，大多数申请项目聚焦于介导铁死亡的关键因素—铁代谢和脂质过氧化，也有部分研究立足于铁死亡密切相关的其他途径，如P53 途径、核转录因子途径、电压依赖性阴离子通道途径、硫转移途径等。近年来，研究已证实铁死亡诱导剂Erastin 可以提高替莫唑胺、顺铂、阿糖胞苷和阿霉素在特定肿瘤上的化疗作用[27-29]；另有研究应用青蒿素衍生物处理60 种癌症细胞系，发现青蒿素衍生物可调控转铁蛋白等相关因子，导致细胞铁死亡[30]。目前，肿瘤的多重耐药是制约肿瘤疗效的瓶颈问题，铁死亡的发现为肿瘤治疗和克服耐药提供了新思路，也为新药研发提供了新途径。

4.3 细胞器

4.3.1 溶酶体 随着生物技术发展，越来越多的申请项目开始研究细胞外环境中溶酶体在肿瘤侵袭转移、血管生成等方面的作用机制，以及溶酶体酶的细胞内释放引起细胞凋亡或自噬的分子机制。目前，化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，但耐药一直影响着化疗疗效。研究表明，溶酶体与顺铂化疗耐药[31]、舒尼替尼靶向耐药[32]、多柔比星化疗耐药[33]密切相关。因此，深入探索溶酶体的作用途径、以其为靶点设计提高临床疗效的治疗策略对肿瘤诊治有着重要意义。

4.3.2 线粒体 线粒体作为机体的能量工厂，为生物体提供ATP 和大分子合成的前体，并提供还原物质，使细胞达到氧化还原稳态。目前，关于线粒体的申请项目数量不多，主要研究线粒体自噬相关科学问题。线粒体作为细胞的代谢中枢，虽然已被证实在肿瘤发生发展中有着重要作用，但其在代谢重编程中的作用尚不完全清楚，值得深入探索。

此外，也有一部分申请项目立足于内质网、中心体、高尔基体、核仁等其他细胞器在肿瘤发生发展中的作用机制。针对细胞器的研究愈发迫切，相信未来靶向细胞器的诊疗策略及药物研发将在肿瘤治疗中占据重要地位。

5 肿瘤研究新技术、新范式、新策略

肿瘤的演变是机体多层次、跨尺度相互关联的复杂过程。从3206项面上项目的立题依据、研究内容、研究方案来看，关于肿瘤的科学问题定位不再满足于研究特定基因的特定功能，而是能从宏观/微观、多层次、介尺度的视角探索科学问题本质。随着生物技术发展，研究者逐渐开始关注染色质三维结构、相分离、三维基因组学、单细胞测序等领域；寻找能引发特异性抗肿瘤免疫反应的抗原并建立抗原组库，筛选针对特定树突状细胞亚群或其他免疫细胞的佐剂；研制中国高发病毒相关的肿瘤治疗性疫苗；研究传统中药或经典药物对于机体的整体调节作用和抗肿瘤作用机制等，这些都将为肿瘤诊断及治疗带来新的机遇与挑战。

6 结语

习近平总书记指出，“基础研究是整个科学体系的源头，是所有技术问题的总机关”，“要瞄准世界科技前沿，强化基础研究，实现前瞻性基础研究、引领性原创成果重大突破”。在国家自然科学基金资助下，基础研究有了质的飞跃，多学科发展和交叉融合也使得肿瘤学迈入了高速发展期。纵观2019年肿瘤学科申请项目，虽然研究内容不断拓展，逐渐纵向深入，但是缺少前瞻性基础研究和原创性成果。随着国家自然科学基金委员会提出4 类科学问题属性分类的资助导向，相信在“鼓励探索，突出原创；聚焦前沿，独辟蹊径；需求牵引，突破瓶颈；共性导向，交叉融通”的战略指导下，肿瘤基础研究必将迎来更广阔的前景。