56例同时性多原发食管鳞癌淋巴结转移因素分析*

同时性多原发食管鳞癌（synchronous multiple primary esophageal squamous cell carcinoma，SMESC）是指食管内同时发生两个或两个以上鳞状细胞病变的原发性肿瘤，其发生率在食管鳞癌中比例可高达30%[1]，但预后情况仍存在较大争议。目前主要的治疗手段仍为外科手术治疗，因此，了解其淋巴结转移规律，对于提高SMESC的外科治疗疗效具有重要意义。本文对56例SMESC患者淋巴结转移情况进行临床病理分析，进而探讨SMESC的淋巴结转移特点及影响因素。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2011年1月至2018年12月于天津医科大学肿瘤医院就诊、通过术前检查或手术切除及病理切片检查确定的56例SMESC 的临床病例资料。纳入标准：1）术前检查发现并由病理确诊为SMESC；2）均行食管切除+淋巴结清扫术；3）术后病理证实为SMESC。排除标准：1）食管-胃交界部肿瘤；2）已行新辅助治疗的患者；3）左胸入路术式；4）病理证实为非鳞癌。多原发癌按照如下诊断标准[2]：每个癌灶必须独立存在；各自均具有独特的病理学形态；癌灶之间须间隔一定距离的正常组织，可明确除外转移和复发。

1.2 方法

1.2.1 诊断方法 术前所有患者均进行常规胸上腹部平扫及增强CT、消化道钡餐造影、胃镜或超声内镜等检查，术后所有标本均行病理检查，必要时采用免疫组织化学法进行鉴别；在明确排除转移癌等可能后，确认为多原发食管鳞癌，将浸润深度较大者定义为原发癌灶，将浸润深度较小者定义为多发癌灶。

1.2.2 手术方法 根据术前检查及术中情况，结合术者经验选取手术方式，包括Ivor-Lewis手术和McKeown 手术。Ivor-Lewis 手术简要步骤：全身麻醉后，仰卧位，进行胃的游离-管状胃的制作-腹部区域淋巴结的清扫。腹部区域常规清扫16、17、18 及19组淋巴结。转左侧90°卧位，进行食管的游离-纵隔区域淋巴结的清扫-食管胃右胸内吻合。胸部区域常规清扫7、8M、8Lo及9R组淋巴结，选择清扫术前评估可疑转移2L/R、8U、4L/R组淋巴结。McKeown手术简要步骤：全身麻醉后，左侧90°卧位，进行食管的游离-纵隔区域淋巴结的清扫，胸部区域常规清扫2L/R、8U、4L/R、7、8M、8Lo及9R组淋巴结。转仰卧位进行胃的游离，行左颈部斜切口进行颈部食管的离断，腹部完成管胃制作-腹部区域淋巴结的清扫，清扫范围同上述术式。颈部完成管胃上提-食管胃颈部吻合。行颈部淋巴结清扫者，可做颈部弧形切口，清扫1L/R组淋巴结。根据第8版美国癌症联合委员会（AJCC）食管癌分期系统方法进行淋巴结分组命名；结合JES 标准，本研究中将2L/R 区域淋巴结仍命名为左右喉返神经旁淋巴结。

1.2.3 淋巴结病理学检查 常规取淋巴结最大剖面行H&E 染色，视情况行连续切片及免疫组织化学检测，最后由本院病理科医师阅片。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，计数资料用频数或百分比表示，淋巴结转移率（淋巴结转移率=淋巴结转移阳性例数/该部位淋巴结清扫总病例数）与临床病理特征之间的单因素分析采用χ2检验或Fisher 确切概率法，多因素分析采用二元Logistics 回归分析法。以P＜0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征曲线（ROC）确定癌灶最大径和淋巴结清扫数目评估淋巴结转移的最佳节点值，即约登指数最大时所对应的值。

2 结果

2.1 基本情况

56例患者男性49例，女性7例；年龄44～75岁，中位年龄61岁；经术前检查发现为多灶癌者共37例，经术后病理确认为双灶癌患者共50例，其余6例为三灶癌患者；共发现112个癌灶，7个（6.3%）位于食管上段，70个（62.5%）位于食管中段，35个（31.2%）位于食管下段。根据原发癌灶-多发癌灶位置关系总结为8组（大写英文字母代表原发癌灶，小写英文字母代表多发癌灶），分别是胸上段-中段（U-m）、胸上段-下段（U-l）、胸中段-上段（M-u）、胸中段-中段（M-m）、胸中段-下段（M-l）、胸下段-上段（L-u）、胸下段-中段（L-m）和胸下段-下段（L-l）组。

2.2 ROC曲线评估淋巴结转移最佳节点值

依据ROC 曲线（图1）确定的原发癌灶最大径评估淋巴结转移的最佳节点值为3.75 cm（分为＜3.75 cm组与≥3.75 cm组）。多发癌灶总长度评估淋巴结转移的最佳节点值为4.75 cm（分为＜4.75 cm组与≥4.75 cm组）。淋巴结清扫数目评估淋巴结转移的最佳节点值为23.5枚（分为＜24枚组与≥24枚组）。

2.3 SMESC淋巴结转移规律

56例患者共清扫淋巴结1 280枚，平均清扫22.86枚/例；共34例发生淋巴结转移，转移率为60.7%。颈部、上、下纵隔和腹部的淋巴结转移率分别为16.7%、34.7%、32.7%和38.2%（图2）。各肿瘤部位的不同区域及各部位淋巴结转移情况见表1～3，趋势见图3。其中，U-l组及L-u组各1例，均未发生转移，作图统计未予列出。U-m组2例，喉返神经旁淋巴结转移率50%（表1）；M-u组4例，上、下纵隔及腹部转移率为33.3%、75%和50%，主要发生在喉返神经旁（表2）、隆突下、胃左动脉旁；M-m组17例，上、下纵膈及腹部淋巴结转移率均为35.3%，喉返神经旁、中段食管旁及贲门旁淋巴结转移率均高（表2）；M-l组15例，上、下纵膈及腹部淋巴结转移率分别为33.3%、20.0%和40.0%，主要转移部部位集中在贲门周围（表2）；L-m组12例上、下纵隔和腹部区域淋巴结转移率分别为45.5%，41.7%和54.5%，喉返神经旁、下段食管旁及胃左动脉旁淋巴结转移率均高（表3）；L-l 淋巴结转移主要发生在下纵隔及腹部，淋巴结转移率分别为33.3%和25.0%，上纵隔区域淋巴结均无转移表3。

图1 ROC曲线确定最佳cut-off值

图2 56例SMESC患者主要区域淋巴结转移率分布

2.4 淋巴结转移的预后因素分析

单因素分析（表4）结果显示，SMESC淋巴结转移与癌灶长度及原发癌灶、多发癌灶浸润深度有关（P＜0.05）。多因素分析结果表明，原发癌灶浸润深度是SMESC 淋巴结转移的独立预后因素，清扫淋巴结数目≥24枚对发现淋巴结转移有意义（表5）。

表1 原发癌灶为上段者各主要区域的淋巴结转移情况*

表3 原发癌灶为下段者各主要区域的淋巴结转移情况*

表3 原发癌灶为下段者各主要区域的淋巴结转移情况*（续表3）

图3 各癌灶部位-主要区域的淋巴结转移情况（%）

表4 56例SMESC患者淋巴结转移单因素分析

表5 56例SMESC淋巴结转移多因素回归分析

表5 56例SMESC淋巴结转移多因素回归分析（续表5）

3 讨论

近年来关于SMESC临床病理特征及预后分析的报道日渐增多，但对SMESC 的淋巴结转移特征却极少研究。本研究中56例SMESC 共发现112个癌灶，在食管上、中、下段的比例分别为6.3%、62.5%和31.2%，说明SMESC 癌灶好发于食管中段及下段，与Kuwano 等[3]的报道一致。其中34例发生淋巴结转移，转移率为60.7%。在一组纳入1 361例胸段单发食管鳞癌患者的研究中，淋巴结转移率为52.5%，与本研究相比，其淋巴结转移率明显更低[4]。

佘志廉等[5]通过对19例多原发食管癌进行淋巴结转移规律分析，得出淋巴结转移率高、转移的淋巴结数目多、淋巴结转移分布广泛等结论，且主癌灶位于胸下段的患者术后病理检查无颈部淋巴结转移，此结论与本研究结果相似。对不同部位的原发癌灶-多发癌灶的淋巴结转移阳性区域，本研究进一步分析并总结规律如下：1）U-m、L-l组淋巴结有较大的就近转移趋势；2）M-l组淋巴结转移呈现出向上向下跳跃性转移趋势。分析数据发现，T1期患者共12例，7例（58.3%）位于M-l组，结合肿瘤好发部位，符合早期癌容易发生跳跃式淋巴结转移的特点[6]（结果未列出）；3）M-u、M-m及L-m组上、下纵隔及腹部均有较高淋巴结转移率。以上结果表明，SMESC 淋巴结转移广泛分布在纵隔及腹腔，虽然不同部位淋巴结转移区域差异无统计学意义，但呈现出明显的转移倾向性，即符合食管癌淋巴结转移广泛性、沿纵轴双向性、就近转移及早期跳跃性等特点[7-10]。

本研究对SMESC淋巴结转移的临床病理特征进行分析，结果显示，除原发癌灶浸润深度及长度外，多发癌灶浸润深度、多发癌灶总长度以及淋巴结清扫数目也是SMESC淋巴结转移的影响因素。原发癌灶浸润深度影响淋巴结转移，即随着原发癌灶的浸润深度的增加，淋巴结转移率随之升高，与国内外部分研究一致[11-12]。食管癌的发生是一个从食管鳞状上皮轻度不典型增生-中度不典型增生-重度不典型增生-原位癌-浸润癌的演变过程。有研究对重度不典型增生进行分析，结果提示，重度不典型增生已具备恶性的生物学行为[13-14]。所以，本研究将多发癌灶中重度不典型增生与原位癌归为一组，二者是否是淋巴结转移的影响因素。结果表明，相比浸润癌，当多发癌灶为重度不典型增生与原位癌时，淋巴结转移率较低且具有统计学差异。

在1983年，TNM 分期（第3版）以食道肿瘤长度定义T分期（长度≤5 cm为T1，＞5 cm为T2）。1987年，学者将T分期标准改为食管壁浸润深度（第4版），并持续至今[15-16]。肿瘤长度作为肿瘤一个重要特点，是食管癌淋巴结转移及预后的独立影响因素[17-18]。本研究由于病例数不足，癌灶长度并非影响淋巴结转移的独立因素。但在单因素分析中，癌灶长度与淋巴结转移呈正相关，且应用多癌灶的长度总和（P＜0.01）来评估对淋巴结转移率的影响，较之仅以原发癌灶长度评估（P＜0.05）更具有临床意义。

对于食管癌术中淋巴结清扫的最佳数目节点，NCCN指南提倡应清扫至少15枚淋巴结，以达到较好的治疗效果。本研究就淋巴结清扫数目与淋巴结转移率分析，发现淋巴结清扫数目≥24枚时，淋巴结转移率增加。多项研究结果表明[19-20]，随着淋巴结清扫数目增多，淋巴结阳性率亦随之增加，并且对于微小转移灶清扫效率亦增加，最终得以降低肿瘤复发率。

综上所述，SMESC多发生于食管两个不同部位，累及食管较长，淋巴结转移分布广泛。其癌灶长度和浸润深度，以及清扫淋巴结数目，均与淋巴结转移阳性率有关。因此，对于原发癌灶浸润深度较大，多发癌灶已侵犯基底膜，或者癌灶总长较长的患者，应强调三切口术式及系统淋巴结清扫，并尽可能增加阴性切缘的长度，从而达到降低肿瘤复发，最终提高生存率的治疗目的。