阿帕替尼治疗一线化疗失败后晚期胃癌的临床效果及预后分析

胡 鹏，朱小鹏

胃癌是源于胃黏膜上皮的一种消化道恶性肿瘤，病情进展缓慢，但发病率、致死率均较高，由于早期临床症状缺乏特异性，造成超90%的患者确诊时病情已处于中晚期，且多伴有腹膜播散、淋巴转移及侵犯其他脏器等，增加了治疗难度，且预后不佳[1-2]。为尽快控制肿瘤，临床多实施以双药、三药联合给药方式为主的一线化疗，虽可在一定程度上抑制了病灶扩大，但随着疗程增长，患者对化疗药物的敏感性随之降低，增加疾病复发率，无法达到预期疗效[3]。近年来，靶向药物得到临床研究的高度重视，其中阿帕替尼属于一类新型的抗肿瘤治疗药物，其可抗肿瘤组织中新生血管生成，且具有安全性高、靶向性、耐受性良好等优势，广泛用于二线治疗晚期胃癌中[4]。鉴于此，本研究将阿帕替尼用于一线化疗失败后的晚期胃癌治疗中，分析其对患者疗效、血清细胞因子及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年12月就诊于我院的92例一线化疗后进展的晚期胃癌患者。遵循随机对照原则进行分组，对照组46例，男27例，女19例；年龄44～77岁，平均（63.76±5.57）岁；胃癌类型：低分化癌13例，乳头状癌17例，管状癌4例，印戒细胞癌9例，黏液腺癌3例；肿瘤部位：胃底17例，胃体22例，胃窦7例；TNM分期：Ⅲa期21例，Ⅲb期14例，Ⅳ期11例；化疗前手术12例，其中术后复发3例；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分73～85分，平均（79.25±3.38）分。研究组46例，男26例，女20例；年龄43～74岁，平均（62.55±5.78）岁；胃癌类型：低分化癌12例，乳头状癌19例，管状癌3例，印戒细胞癌10例，黏液腺癌2例；肿瘤部位：胃底19例，胃体23例，胃窦4例；TNM分期：Ⅲa期18例，Ⅲb期15例，Ⅳ期13例；化疗前手术9例，其中术后复发1例；KPS评分72～86分，平均（80.14±3.46）分。两组基本资料差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究上报我院并经医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准 （1）纳入标准：年龄40～80岁；符合《中华人民共和国卫生行业标准： 胃癌诊断标准（WS 316－2010）》[5]诊断标准；一线化疗治疗失败；存在≥1个可客观测量病灶；预计生存期＞3个月；可耐受本研究治疗；入组时病情处于晚期且不适合手术治疗；自愿签署知情同意书。（2）排除标准：伴有消化系统出血或传染性疾病；重要脏器（心、肝、肾等）功能不全；肿瘤细胞侵及大血管；明确的早、中期胃癌；入组前2周内使用抗凝血药物治疗。

1.3 方法 对照组接受替吉奥治疗，即口服替吉奥（福州海王福药制药有限公司，国药准字H20140019），剂量根据患者体表面积进行调节，体表面积若＞1.50 m2，则60 mg/次，2次/d；体表面积若1.25～1.50 m2，50 mg/次，2次/d；体表面积若＜1.25 m2，40 mg/次，2次/d。连续服用3周后，停药1周，4周为1个疗程，共治疗2个疗程。研究组接受阿帕替尼治疗，即餐后30 min口服阿帕替尼（江苏盛迪医药有限公司，国药准字H20140102），850 mg/d，连续服用4周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.4 评价指标 （1）临床疗效。参考《临床肿瘤内科手册（第5版）》[6]的肿瘤疗效评价标准，治疗2个疗程后未见新发病灶，且临床症状全部缓解为完全缓解（CR）；未见新发病灶，肿瘤直径缩小＞30%，临床症状大部分减轻为部分缓解（PR）；未见新发病灶，肿瘤直径缩小20%～30%，临床症状出现好转为稳定（SD）；有新发病灶出现，肿瘤直径缩小＜20%为进展（PD）。CR+PR=有效率（RR），RR+SD=疾病控制率（DCR）。（2）血清细胞相关因子。各取治疗前、治疗2个疗程后的患者空腹外周静脉血3 mL，以3000 r/min离心5 min，取血清，通过双抗体夹心免疫酶联法测定血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和白细胞介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）水平；采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ）、γ-干 扰 素（γ-interferon，IFN-γ）水平。（3）生存质量。于治疗前、治疗2个疗程后参照Ken、Jane M.Blazeby教授联合制定的QLQ STO-22量表评估患者生存质量，该量表共9个分量表22个条目，包括反流、疼痛及吞咽困难，每条目1～4分，分值高表示生活质量低。（4）不良反应及预后。围治疗期间观察患者是否出现肝功能异常、恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、高血压等不适症状。治疗后随访1年，统计患者生存率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行数据处理，计量资料以表示，两组比较采用t检验，计数资料用百分比表示，两组比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 研究组的RR及DCR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比

2.2 血清VEGF、sIL-2R水平 治疗前，两组血清VEGF、sIL-2R水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2个疗程后，研究组的血清VEGF、sIL-2R水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清VEGF、sIL-2R水平对比

2.3 TNF-ɑ、IFN-γ、IL-4、IL-10细 胞 因 子水平 治疗前，两组的TNF-ɑ、IFN-γ、IL-4、IL-10水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2个疗程后，研究组的血清TNF-ɑ、IFN-γ水平高于对照组，IL-4、IL-10水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 TNF-ɑ、IFN-γ、IL-4、IL-10细胞因子水平对比（pg/mL）

2.4 生存质量 治疗前，两组的QLQ STO-22量表评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2个疗程后，研究组的QLQ STO-22量表评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组QLQ STO-22量表评分对比（分）

2.5 不良反应及生存率 两组不良反应均以Ⅰ-Ⅱ度为主，且经对症治疗2个疗程后症状缓解并逐渐消失，未对疗效产生影响。两组不良反应发生率及生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应及生存率对比

3 讨论

胃癌的诱发因素复杂多样，目前已明确该病发生与胃黏膜组织长期处于慢性炎症病变状态密切相关。针对部分病情复发或病情进展期患者，临床多实施药物治疗，并辅以姑息性手术、射频及介入术等综合治疗方案[7]。但由于受不良反应较多、肿瘤细胞对化学药物敏感性较低等因素影响，导致部分一线化疗失败。近年来，随着医疗研究的不断探索，分子靶向治疗开辟了一条新的技术领域，可通过抑制肿瘤信号通路（VEGF、表皮生长因子受体、丝氨酸-苏氨酸激酶等）而发挥高效的抗肿瘤效果[8]。

sIL-2R属于一种白介素受体，可与IL-2结合并使其活性降低，若血清中sIL-2R呈高表达，可对由IL-2诱导的细胞免疫产生抑制作用，从而减弱机体免疫细胞机能，加快肿瘤细胞的浸润、增殖、转移等过程[9]。临床实践发现，肿瘤周围异常血管过度生成是恶性肿瘤的最基本病理特点，而VEGF主要由肿瘤细胞及肿瘤基质细胞所分泌，可刺激异常血管过度生成，加快内皮细胞分裂；而特异性抑制新生血管生成，对肿瘤细胞血供产生降低或阻断作用，进而阻碍肿瘤细胞的增殖，导致肿瘤组织萎缩、坏死[10]。本研究结果显示，研究组RR及DCR均比对照组高，且治疗2个疗程后血清VEGF、sIL-2R水平均比对照组低，可见阿帕替尼治疗方案有助于减轻患者临床症状，缩小病灶体积，降低血清VEGF、sIL-2R表达，促进患者拮抗血管异常新生能力提高，改善其肿瘤免疫功能。分析原因在于阿帕替尼属于小分子酪胺激酶抑制剂之一，可高度选择性的与VEGFR-2的ATP位点相结合，阻断、干扰VEGFR-2 ATP后续的信号通路及自动磷酸化，进而抑制VEGFR-2形成，发挥抗肿瘤功效；此外，阿帕替尼是唯一一种口服的胃癌靶向药物，患者治疗依从性较高，进而提高药物疗效[11-12]。

机体Th细胞包括2种亚群，即Th1、Th2，前者在迟发型超敏反应、细胞免疫中发挥重要作用，可对肿瘤细胞产生间接的杀伤功效，常分泌TNF-ɑ、IFN-γ因子；后者可帮助B细胞分泌成抗体分泌细胞，参与体液免疫过程中[13]。Th1、Th2的平衡在机体免疫系统中尤为重要，若Th2分泌的细胞因子较多，则会出现Th1/Th2偏移现象，影响免疫功能[14-15]。本研究中，研究组2个疗程后血清TNF-ɑ、IFN-γ水平比对照组高，IL-4、IL-10水平均比对照组低，表明阿帕替尼有助于调节Th1、Th2类细胞因子水平，抑制病情进展，维持Th细胞平衡。此外，本研究结果还发现，研究组QLQ STO-22量表评分比对照组低，且不良反应发生率略低于对照组，生存率略高于对照组，且不良反应均以Ⅰ-Ⅱ度为主，经对症治疗后症状得到缓解并逐渐消失，未对疗效产生影响。由此可见阿帕替尼治疗有助于改善一线化疗后进展的晚期胃癌患者的生存质量，提高生存率，利于预后，且用药安全性较高，患者可耐受。

综上所述，阿帕替尼治疗一线化疗后进展的晚期胃癌的疗效确切，可调节Th1、Th2类细胞因子水平，抑制VEGF水平释放，改善生存质量，减轻病情，一定程度上提升生存率，且不良反应轻微。