血必净联合连续肾脏替代治疗对外科术后脓毒症患者炎性因子及凝血功能的影响

王树英

临床上对脓毒症的定义是由创伤或感染致使微生物侵入机体，导致全身发生剧烈的炎性反应综合征（SIRS），其感染的范围能波及全身，致使机体重要脏器、组织、细胞及代谢受到影响，严重者可引起多脏器功能的衰竭，其突出的临床表现是休克[1-2]。在发达国家中，脓毒症的病死率已达30%～70%[3]。在我国，外科术后脓毒症的发生率已达40%，病死率为35%～75%，与西方国家对应流行病学的调查结果一致[4]。脓毒症的发生机理与机体炎性反应加速、凝血功能紊乱及肾脏排泄毒素发生障碍等可能有一定的关联[5]。因此治疗脓毒症并逆转其发展的关键是抑制机体内炎性因子的释放及改善患者的凝血功能[6]。

血必净注射液属于临床中药制剂的一种，是从当归、川芎、白芍、红花以及丹参等中药中提取所得，主要功效为活血通络与化瘀解毒[7]。相关研究显示，血必净能够降低脓毒症患者机体发生的炎性反应，改善其血流指标与预后，临床疗效尚可[8]。血液净化为外科术后脓毒症患者治疗的重要手段之一，其可调节免疫、保护细胞屏障、改善凝血功能及除去炎性物质等[9]。为使脓毒症患者的临床疗效进一步得以改善，本研究探讨了血必净联合连续肾脏替代治疗（CRRT）外科术后严重脓毒症患者，对其炎性因子与凝血功能变化情况进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月1日—2018年12月1日我院重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）收治的术后脓毒症患者158例，依据治疗方案的不同分成对照组52例、血必净组53例与联合组（血必净+血液净化）53例。三组患者的年龄、性别、感染部位及病程（即出现脓毒血症临床症状到入住ICU的时间）比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，结果见表1。本研究已通过本院伦理委员会的审批。

表1 三组一般资料比较

1.2 入选标准 纳入标准：（1）符合2018年发布的“中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南”中有关于脓毒症的诊断标准[10]；（2）因尿路结石、车祸或高空坠落、急性胰腺炎、烧伤等原因于术后1～2 d合并感染的患者；（3）APACHEⅡ评分≥20分，且均伴有急性肾损伤。排除标准：（1）合并有恶性肿瘤、重要脏器障碍及颅脑等疾病；（2）对本研究所需使用药物有过敏史者；（3）长期服用激素或免疫抑制剂等药物；（4）患者及家属配合度差。

1.3 治疗方法 对照组患者给予抗凝、抗感染、营养支持、调节机体内环境平衡以及辅助呼吸等一系列常规性的对症支持治疗。血必净组则在一系列常规性对症支持治疗之上，给予注射用血必净（天津红日药业公司，规格10 mL/支，国药准字Z20040033），使用方法为100 mL血必净注射液+0.9%生理盐水100 mL，两者混匀后静脉滴注，于30～40 min内全部滴完，每隔12 h使用一次。联合组则是在一系列常规性对症支持治疗之上，给予血必净注射液联合CRTT，血必净注射液使用方法同血必净组。CRTT选取连续性静脉-静脉血液透析滤过的治疗模式，经患者颈内静脉或者股静脉插入一双腔针滤过的导管，透析过程中血流速设定为180～210 mL/min，置换液为50～70 mL/(kg·h)，透析时间≥6 h/d，可根据患者具体情况予以适当的调整。

1.4 观察指标 于治疗前和治疗后48 h抽取患者空腹清晨6:00外周静脉血5 mL，以4 ℃ 3000 r/min离心10 min后，收取血清标本，并于24 h内用全自动凝血分析仪（日本希森美康集团，型号：CS-5100）检测凝血功能指标，包括：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）与纤维蛋白原（FIB）；采用相应的ELISA试剂盒（南京卡米洛生物工程公司）检测血清中C-反应蛋白（CRP）、内毒素（LPS）、降钙素原（PCT）、白细胞介素 -10（IL-10）、白细胞介素 -1b（IL-1b）、白细胞介素 -6（IL-6）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）含量，操作过程严格按相关说明书进行。记录入组患者氧合指数变化情况。并采用APACHEⅡ评分系统对患者进行评分，包括急性生理学、年龄以及慢性健康状况三个部分，三者得分总和越高表明患者病情越重。

1.5 统计学方法 选取SPSS17.0软件进行数据分析，计数资料采用例或百分数形式表示，行χ2检验；计量资料用表示，行t检验。当P＜0.05为差异有统计意义。

2 结果

2.1 三组患者炎性因子的变化情况 治疗前，三组患者血清中的CRP、LPS、PCT及IL-10、IL-1b、IL-6相关炎性因子水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗48 h后，血必净组与联合组的血清相关炎性因子水平均低于对照组，且联合组低于血必净组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2、3。

表2 三组患者血清CRP、LPS与PCT的比较

表3 三组患者血清IL-10、IL-1b与IL-6的比较

2.2 三组患者凝血功能的变化情况 治疗前，三组患者血清中凝血功能相关指标PT、APTT与FIB水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗48 h后，血必净组与联合组血清中PT与APTT低于对照组，而FIB水平高于对照组，且联合组较血必净组改善更为明显（P＜0.05）。见表4。

表4 三组患者凝血功能相关指标的比较

2.3 三组患者肾功能及氧合指数的变化情况 治疗前，三组患者血Scr与BUN及氧合指数差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗48 h后，血必净组与联合组血Scr与BUN低于对照组，氧合指数高于对照组，且联合组较血必净组改善更为明显（P＜0.05）。见表5。

表5 三组患者肾功能与氧合指数的比较

2.4 三组患者APACHEⅡ评分的变化情况 治疗前，三组患者APACHEⅡ评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗48 h后，三组APACHEⅡ评分较治疗前均有所改善，血必净组与联合组APACHEⅡ评分低于对照组，且联合组较血必净组改善更为明显（P＜0.05）。见表6。

表6 三组患者APACHEⅡ评分的比较

3 讨论

细菌感染所致的脓毒症的发病机理是极其复杂的，其主要发病机理之一是其可致使机体内的促炎性介质被抑制，凝血及免疫功能出现紊乱，血管的内皮细胞受损等[11]。因此，机体凝血功能的正常与否对脓毒血症的发生有着一定的影响，其可与炎性反应同时存在，加重脓毒血症的病情。

脓毒症进展较为根本的原因即是机体发生剧烈的炎性反应，相关研究发现CRP、LPS、PCT及IL-10、IL-1b、IL-6等相关炎性因子均发挥了重要作用[12]，CRP属于急性期的一种多糖蛋白，一方面可参与到炎性反应发生的过程中，另一方面还能促使机体内炎性介质的释放；LPS为炎症的启动因子，其活性较强，为脓毒症的重要致病因素之一；降钙素前体物质即是PCT，随机体病原菌感染的加重其水平随之上升；IL-10属于抗炎因子，其在机体内的表达较促炎因子晚，主要由T淋巴细胞与单核巨噬细胞产生，其过度表达能够抑制机体的免疫应答；IL-1β与IL-6均属于促炎因子，其中IL-6还可抗感染，主要由淋巴与巨噬细胞产生，当IL-6持续性的升高表明机体仍有炎性反应的发生。本研究发现治疗48 h后，血必净组与联合组的血清相关炎性因子水平均低于对照组，且联合组较血必净组改善更为明显，说明血必净与CRTT合用可降低外科术后脓毒症患者所发生的炎性反应，控制其病情的发展。

脓毒症引起凝血功能紊乱的原因主要包含三点：一是正常功能下的抗凝血机制被破坏；二是在凝血酶在组织因子的介导下，促使血小板活化与纤维蛋白原转变成纤维蛋白；三是活化的纤溶酶原能够使抑制因子-1介导的纤溶系统受到影响[13]。本研究发现治疗48 h后，血必净组与联合组血清中的PT与APTT低于对照组，而FIB水平高于对照组，且联合组较血必净组相关指标变化更为明显，提示血必净与CRTT合用能够更好的改善外科术后脓毒症患者的凝血功能，进而抑制炎性反应，改善患者的预后。

脓毒症中最早累及的脏器是肾脏与肺脏，主要表现为急性肾衰竭与呼吸窘迫综合征。血液净化治疗不仅可有效清除机体内一些中小分子的炎性介质，还可降低机体的氧消耗量与减轻肺间质水肿的程度，从而提高其携氧的能力，进而改善患者的氧合指数，同时可维持酸碱与电解质的平衡等[14]。本研究发现治疗48 h后，血必净组与联合组的血Scr与BUN低于对照组，氧合指数高于对照组，且联合组较血必净组相关指标的变化更为明显，提示血必净与CRTT合用效果更佳，可能与血必净改善凝血功能以及拮抗炎性反应有关，以减少肾微血栓发生的风险，进而保护肾脏。

在临床脓毒症的治疗中，CRTT的应用极为广泛，其具有清除机体内的炎性介质、稳定血流动力学等的优势，同时还可促使凝血功能的改善，但其费用相对较高。血必净注射液属于复方中药制剂，其一方面具有抗内毒素的作用，以抑制内源性的炎性反应，另一方面增加血清中纤维蛋白原的水平，改善机体的凝血功能[15]，且价格较为便宜。本研究结果显示血必净组患者的各项观察指标较对照组均有所缓解，与既往研究一致[16]。

综上所述，血必净注射液对术后脓毒症患者的治疗虽有一定疗效，但血必净与CRTT两者联合用于临床外科术后脓毒症的患者，其疗效更为明显。一是能够有效地降低患者机体所发生的炎性反应，二是可对患者的凝血功能与APACHEⅡ评分发挥作用，进而改善患者的预后，三是能保护机体重要的脏器，有一定临床推广的价值。