黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊改善类风湿关节炎湿热证患者免疫炎症指标的数据挖掘研究

孙艳秋 刘健 忻凌 张颖 龙琰 鲍丙溪 孙广瀚

【摘 要】目的：运用数据挖掘方法及随机行走模型，评价黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊对类风湿关节炎湿热证患者免疫炎症的影响。方法：收集安徽中医药大学第一附属医院风湿病科2012年6月至2019年5月类风湿关节炎湿热证患者的病历资料。以使用黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊的患者为试验组，以仅使用新风胶囊的患者为对照组，以实验室指标为基础，构建随机行走模型，评价黄芩清热除痹胶囊与新风胶囊联合用药对患者实验室指标的影响。结果：①共计1029例类风湿关节炎湿热证患者符合本研究要求，其中试验组350例，对照组679例。②试验组在降低红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、抗环瓜氨酸肽抗体方面均优于对照组。③经随机行走模型分析，2组患者ESR、IgG的综合评价指标和接受的干预措施存在长程关联。结果表明，试验组ESR、IgG在行走正向增长率、随机波动幂率值、改善系数、期望改善值等方面均优于对照组。

结论：黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊能够有效改善类风湿关节炎湿热证患者的异常免疫炎症指标，其疗效优于单纯使用新风胶囊。

【关键词】关节炎;类风湿;黄芩清热除痹胶囊;新风胶囊;免疫炎症;随机行走模型

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the effect of Huangqin Qingre Chubi Jiaonang（黄芩清热除痹胶囊）combined with Xinfeng Jiaonang（新风胶囊）on the immune inflammation in patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome by using data mining method and random walk model.Methods：The medical records（from June 2012 to May 2019）of patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome were collected from the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine.The experiment group treated with the combination of Huangqin Qingre Chubi Jiaonang and Xinfeng Jiaonang and the control group treated with Xinfeng Jiaonang were grouped to establish random walk models to evaluate the effect of the combined medication on the laboratory indexes of patients.Results：①A total of 1029 patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome met the requirements of this study，350 cases in the experiment group and 679 cases in the control group.②The experiment group was superior to the control group in reducing ESR，hs-CRP，rheumatoid factor，IgG，C3 and anti citrullinated peptide antibody.③According to the analysis for the random walk models，the comprehensive evaluation indexes of ESR and IgG in the two groups had a long-term correlation with the interventions.The results showed that ESR and IgG in the experiment group were better than those in the control group in terms of positive growth rate of walking，power rate of random fluctuation，improvement coefficient and expected improvement value.Conclusion：Huangqin Qingre Chubi Jiaonang combined with Xinfeng Jiaonang can effectively improve the abnormal immune inflammation index in patients with rheumatoid arthritis of damp-heat syndrome，and their curative effect is better than Xinfeng Capsule alone.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;Huangqin Qingre Chubi Jiaonang（黃芩清热除痹胶囊）;Xinfeng Jiaonang（新风胶囊）;immune inflammation;random walk model风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是多因素导致的以滑膜炎、软骨及骨的破坏为特征的自身免疫性疾病，可侵犯全身多个系统[1]。西医治疗RA总的原则是降低患者疾病活动度，最终达到临床缓解的目标，主要应用免疫抑制剂、非甾体抗炎药等，虽有疗效，但不良反应较多;中医治疗RA方法较多，可缓解症状，减轻西药不良反应[2-3]。刘健等[4-5]结合新安医学治痹理论、临床实践和动物实验，提出了从脾论治RA的观点，总结RA的病机为脾虚湿盛、痰瘀互结;并且对湿热证RA患者确立清热健脾化湿、活血通络的治法，标本同治、攻补兼施。刘健研制院内制剂黄芩清热除痹胶囊、新风胶囊，应用于临床、科研20余年，治疗RA安全有效，能降低免疫炎症反应，改善RA患者关节及关节外症状，延缓病程[6-8]。本文通过对临床实验室指标挖掘，研究黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊对RA患者免疫炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 利用安徽中医药大学第一附属医院信息系统（HIS系统）收集2012年6月至2019年6月住院RA患者的病历资料，共1029例患者符合要求。同时口服黄芩清热除痹胶囊（每次3粒，每日3次）、新风胶囊（每次3粒，每日3次）为试验组，单纯口服新风胶囊（每次3粒，每日3次）为对照组。检测患者炎症指标：红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）。免疫指标：类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、免疫球蛋（IgA、IgG、IgM）、补体（C3、C4），以上指标均在安徽中医药大学第一附属医院检验中心完成。本研究经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后施。

1.2 诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的最新RA分类标准和评分系统[9]，RA中医证型分类参考2017年RA病证结合诊疗指南[10]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并心脑血管、肺、肝、肾和造血系统等严重疾病或近期有严重感染者;②无完整实验室检查者;③未成年及妊娠期患者。

1.5 数据提取及预处理 利用SQL Server管理工具从风湿病科资料数据库中调取住院资料，进行数据提取、转换，按照需求建立数据库，经检错、清理噪声数据后锁定数据。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较 共纳入1029例RA患者，其中试验组350例，对照组679例。

2组患者在性别、年龄及住院时间等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 2组患者西药使用情况比较 2组患者住院期间，常规口服改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药等，调取使用频次较高的5种药物;2组患者在甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、甲泼尼龙、美洛昔康的合并用药方面，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 2组患者实验室指标治疗前后及差值比较 治疗前，2组实验室指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，2组ESR、hs-CRP、RF、IgA、IgG、IgM、C3、C4、抗CCP抗体较治疗前均降低，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。试验组在降低ESR、hs-CRP、RF、IgG、C3、抗CCP抗体方面均优于对照组，2组差值比较，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表3。

2.4 2组患者ESR、IgG随机行走模型评价 患者的一般资料、合并用药等基线方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。以差异有统计学意义的实验室指标（ESR、hs-CRP、RF、IgG、C3、抗CCP抗体）为基础，构建随机行走模型。随机行走模型显示：试验组在ESR、IgG行走正向增长率、随机波动幂率值、改善系数、期望改善值等方面均优于对照组，2组患者ESR、IgG的综合评价指标和接受的干预措施存在长程关联。指标hs-CRP、RF、C3、抗CCP抗体未出现长程关联。见表4、图1、图2。

3 讨 论

RA以对称性多关节炎为主要臨床表现，致残率高，严重影响患者的生存质量，给患者造成巨大的身心痛苦[11]。由于其确切病因尚未完全阐明，已有研究认为，感染、遗传、内分泌、环境等因素参与起病和进展。临床上无特效治疗药物，目前的治疗方法仅能缓解症状、控制病程进展，达不到彻底治愈的效果。本院风湿科住院RA患者多属于疾病活动期，多表现为关节肿胀，免疫炎症指标明显升高等，而临床通过中医、中西医结合的方法治疗RA等风湿病有较好效果，且不良反应少。

RA属中医学“尪痹”范畴，本院风湿科住院患者多属湿热痹阻证型。临床症状多表现为关节肿胀、疼痛明显，常伴发热，有关节局部发红，舌质红、苔黄腻，脉滑数。临床治疗RA湿热证常采用健脾化湿清热通络法。黄芩清热除痹胶囊为院内制剂，主要由黄芩、栀子、薏苡仁、威灵仙等组成，方中黄芩、栀子为君药，配伍薏苡仁、威灵仙等共同发挥清热祛湿、健脾通络之功，对于湿热证RA患者常能收到较好疗效。现代研究表明，黄芩清热除痹胶囊降低佐剂性关节炎（AA）大鼠血清白细胞介素（IL）-1β、IL-6含量，抑制AA大鼠足肿胀[12]，可通过改善AA大鼠的体重增长率，增加CD4+、CD4+/CD8+T细胞比例，减轻炎症反应[13]。黄芩清热除痹胶囊能够有效控制关节炎急性发作症状，降低ESR、hs-CRP水平，改善患者关节疼痛及关节外表现[14-16]。新风胶囊由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣配伍组成，具有健脾化湿通络功效。药理研究表明，以上药物均有不同程度的抗炎、调节免疫功能[17-18]。资料显示，新风胶囊治疗RA机制可能与降低促炎因子皮质醇、肿瘤坏死因子-α、IL-6，升高抑炎因子IL-4、IL-10，调节神经-内分泌-免疫网络有关[19]。新风胶囊在2017年RA病证结合诊疗指南中被推荐使用，证据级别为B级[10]。本研究表明，试验组在降低ESR、hs-CRP、RF、IgG、C3、抗CCP抗体方面均优于对照组，提示黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊对于指标的改善，优于单纯使用新风胶囊。

随机行走模型使用长程关联评价指标体系是否有效，会受到患者抗病能力、干预措施等因素的影响[20]，而长程关联可以通过随机正向增长率来评价指标体系的好坏。郭锦晨等[21]通过随机行走模型分析发现，在RA患者中，芙蓉膏外敷联合中药内服对患者血清炎症指标的改善，优于仅口服中药的RA患者。董文哲等[22]通过随机行走模型发现，RA患者IgM、hs-CRP、抗CCP抗体水平的变化与治疗不同雷公藤制剂的使用存在长程关联。本研究随机行走分析显示，2组患者ESR、IgG的综合评价指标和接受的治疗措施存在长程关联。进一步比较发现，试验组在ESR、IgG行走正向增长率、改善系数等方面均优于对照组。对照组患者ESR随机行走模型组的临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走4.35步，或者每正向行走一步，综合改善率为22.98%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.257 1为期望改善值。试验组患者ESR随机行走模型组的临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走3.63步，或者每正向行走一步，综合改善率为27.54%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.457 7为期望改善值。对照组、试验组患者IgG随机行走模型临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走分别为11.2步、7.44步，或者每正向行走一步，综合改善率为8.93%、12.92%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值分别乘以0.210 4、0.321 7为期望改善值。

本研究以实验室指标为基础构建随机行走模型，并且结合信息网络技术、统计学、临床流行病学等方法将黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊与单纯口服新风胶囊的RA湿热证患者进行有效对比，发现2组均能够有效改善RA患者的免疫、炎症指标;且黄芩清热除痹胶囊联合新风胶囊在降低炎症反应、调节免疫方面优于单纯使用新风胶囊，疗效确切，其机制有待进一步研究。

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收稿日期：2019-09-11;修回日期：2019-12-18