血管性痴呆患者血清尿酸及胆红素水平与认知功能损伤之间的关系

白 静 李宇辉

郑州大学第五附属医院，河南 郑州 450052

由脑部小血管病变引起的皮质下多发性腔隙性脑梗死及缺血性白质病变导致的血管性痴呆是老年痴呆和认知障碍最为常见的病因，严重影响患者的生活质量，给家庭与社会带来了沉重的负担[1-3]。目前，血管性痴呆的发病机制尚不明确，除与导致小血管病变的高危因素(高血压、高血脂、糖尿病等)有关外，亦与炎症反应、氧化应激及血小板的聚集等病理生理过程有关[4]。胆红素是血红素氧化还原产物，是强效的内源性自由基清除剂和抗氧化剂，具有很强的亲脂性，能够通过阻止脂质过氧化及内皮细胞增殖而达到防止血管狭窄及粥样斑块形成的作用，同时可抑制血小板活化而降低血栓形成风险，已有研究发现缺血性脑血管患者的血清胆红素水平呈降低趋势[5-10]。尿酸是嘌呤代谢的一种终产物，亦具有抗氧化作用，能够清除机体大部分的自由基，可能有助于降低血管性认知功能障碍风险的作用[11]。但另有研究指出提示尿酸升高可能与认知功能损害关系密切，可能是血管性痴呆发生的高危因素之一[12-16]。由此可见目前关于血清胆红素水平与血管性痴呆之间的关系尚有待于进一步的研究，且对于血清尿酸水平与血管性痴呆之间的关系存在一定的争议，亦有待于进一步的研究。为进一步研究与血管性痴呆的发生相关的因素，本研究拟分析血管性痴呆患者血清尿酸及胆红素水平与认知功能损伤程度之间的关系。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2015-01—2018-12在郑州大学第五附属医院神经内科治疗的血管性痴呆患者197例，其中男92例，女105例，年龄(71.5±8.4)岁，体重指数(23.2±1.3)kg/m2，纳入标准：(1)所有患者符合中华医学会神经病学分会制定的血管性痴呆标准[17]；(2)符合SHIINO等[18]关于血管性痴呆的诊断标准；(3)头颅MRI显示广泛的脑深部及脑室旁白质脱髓鞘，深部腔隙灶，弥散融合病灶，或深部白质多发性腔隙灶并中度白质病变。排除标准：(1)具有脑部外伤、肿瘤、出血史，及神经系统疾病史者；(2)中毒、感染、免疫等其他因素导致的非血管性脑白质病变，及多发性硬化者；(3)各种因素所导致的肝功能损害者，以及服用过影响胆红素或尿酸代谢的药物者；(4)不能正常完成神经心理量表评估者，及不能接受MRI检查者。同时，选取在体检中心进行健康体检头颅MRI检查健康的95例老年人作为对照组，其中男46例，女49例，年龄(70.9±8.9)岁。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1．2方法

1．2．1 基本资料收集：利用统一设计的调查表收集调查对象基本情况及病史资料，包括年龄、性别、身高、体质量、慢性病史、烟酒嗜好等。2组患者在年龄、性别、体重指数、糖尿病、等差异均无统计学意义(P>0.05)，血管性痴呆组患者受教育年限短于对照组，高血压患病率及吸烟比例均高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

1．2．2 实验室检测：分别于入院次日抽取所有患者晨起空腹静脉血6 mL，利用日本日立公司7180型全自动生化仪对总胆红素、间接胆红素、直接胆红素、尿酸、肌酐，以及血脂指标进行检测。并于对照组研究者签署知情同意书次日抽取晨起空腹静脉血送检。2组患者血清肌酐、尿素氮、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1．3神经心理功能测验所有研究对象均利用简易智能精神状态检查量表(MMSE)、剑桥老年认知量表中文版(CAMCOG-C)、画钟试验(CDT)[19]、日常生活能力量表(ADL)和临床痴呆量表(CDR)对患者认知和生活能力进行评估。

2 结果

2．12组患者神经心理测验评分情况采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)、剑桥老年认知量表中文版(CAMCOG-C)、画钟试验(CDT)、日常生活能力量表(ADL)和临床痴呆量表(CDR)对患者认知和生活能力进行评估。结果表明血管性痴呆组患者MMSE评分、CAMCOG-C评分和CDT评分均低于对照组，而ADL和CDR评分均高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组患者一般情况比较

指标血管性痴呆组(n=197)对照组(n=95)t值P值MMSE16.9±4.829.20±1.523.126<0.001CAMCOGC63.5±11.494.60±7.924.722<0.001CDT3.9±2.38.20±2.613.063<0.001ADL39.3±11.813.60±4.922.458<0.001CDR2.2±0.50.04±0.0640.999<0.001

2．22组患者血清尿酸和胆红素水平情况结果表明血管性痴呆组患者血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平均低于对照组，而尿酸水平高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2．3血清尿酸和总胆红素水平与认知功能评分相关性分析Pearson相关分析显示，血清尿酸水平与MMSE评分、CAMCOG-C评分和CDT评分均呈负相关(r=-0.217，-0.196和-0.264，均P<0.05)，而与ADL评分呈正相关(r=0.302，P<0.05)；总胆红素水平与CAMCOG-C评分和CDT评分均呈负相关(r=0.167和0.205，均P<0.05)，与ADL评分呈正相关(r=-0.215，P<0.05)。

2．4多变量与患者认知的相关性分析将MMSE评分作为因变量，年龄、性别、教育年限、体重指数、糖尿病、肌酐、尿素氮、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，以及尿酸和胆红素水平作为自变量进行Logistic 回归分析显示，MMSE评分与患者教育年限、高血压史及尿酸水平相关(P<0.05)。见表4。

指标血管性痴呆组(n=197)对照组(n=95)t值P值总胆红素9.82±3.9712.53±4.285.763<0.001直接胆红素2.68±1.143.67±1.465.450<0.001间接胆红素7.04±1.088.72±3.847.545<0.001尿酸368.62±78.57297.71±68.346.020<0.001

表4 血管性痴呆患者危险因素的Logistic 回归分析结果

3 讨论

血管性痴呆是最为常见的痴呆亚型，可导致以执行功能为主的、注意、记忆等多方面的血管性认知功能损伤，严重影响患者及家属生活质量[20]。目前，血管性痴呆的具体发病机制尚不明确，有研究指出[21]，在帕金森病、老年性痴呆和血管性痴呆认知损伤发生过程中，氧化应激机制发挥了重要作用。尿酸和胆红素都是体内重要的内源性抗氧化剂，在自由基清除过程中发挥重要作用[22]，本研究对血管性痴呆患者血清尿酸和胆红素水平变化在认知损伤中的意义进行了探讨。

本研究显示，血管性痴呆组患者血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平均低于对照组(P<0.05)，Pearson相关分析显示，总胆红素水平与CAMCOG-C评分和CDT评分均呈正相关(r=0.167和0.205，均P<0.05)，与ADL评分呈负相关(r=-0.215，P<0.05)，说明血管性痴呆患者血清胆红素水平出现了下降，并且与患者认知功能损伤程度呈正相关，与患者日常生活能力呈负相关，即血清胆红素水平越低，患者认知功能损伤越严重，日常生活能力越差，但在进行相关因素校正后的Logistic回归分析并未发现相关性，我们推测，在血管性痴呆发病过程中可能产生了大量的氧自由基，而胆红素作为一种内源性自由基清除剂和抗氧化剂，被大量的消耗，从而使胆红素水平降低，且降低程度与患者病情呈正相关。有研究指出[23]，随着老年痴呆患者认知功能损伤加重，其血清尿酸水平亦下降明显。亦有研究指出[24]，高尿酸水平的老年人其发生认知损伤的风险显著下降。尿酸作为一种抗氧化剂，可能与认知功能密切相关，本研究显示，血管性痴呆组患者尿酸水平高于对照组(P<0.05)，Pearson相关分析显示，血清尿酸水平与MMSE评分、CAMCOG-C评分和CDT评分均呈负相关(r=-0.217、-0.196和-0.264，均P<0.05)，而与ADL评分呈正相关(r=0.302，P<0.05)，说明血管性痴呆患者出现了血清尿酸水平升高，并且与患者认知功能损伤程度呈正相关，与患者日常生活能力呈负相关，即血清胆红素水平越高，患者认知功能损伤越严重，日常生活能力越差，多元线性相关性分析亦显示，MMSE评分与尿酸水平相关(P<0.05)，提示在血管性痴呆患者认知功能损伤过程中尿酸发挥了重要作用，虽然尿酸具有抗氧化作用，但其增高与SIVD认知损伤相关，产生了负性作用，推测原因：(1)尿酸作为嘌呤代谢终产物，其产生过程中超氧化物阴离子等毒性助氧化剂亦会产生，从而对组织产生损伤[25]；(2)尿酸与NO呈负相关，当尿酸升高时，NO相应减少，从而会损伤血管舒张功能，从而引起脑血管收缩，导致脑组织缺血；(3)尿酸本身具有一定的神经毒性，同时，水溶性尿酸易结晶沉积在血管壁引发血管损伤，可加速血管粥样硬化斑块形成[26]。因此，在血管性痴呆病情进展过程中，尿酸发挥了负性作用，而不同于老年痴呆中[23]的保护作用，通过多种机制导致脑血管损伤而引起血管性病变，最后引起患者认知功能损伤。

血管性痴呆患者出现了血清尿酸水平升高和总胆红素水平降低，并且血清尿酸水平与患者认知功能损伤程度呈正相关，而与日常患者生活能力呈负相关，总胆红素水平与患者认知功能损伤程度呈负相关，而与日常患者生活能力呈正相关，对于SIVD患者应密切关注血清尿酸和总胆红素的变化，对患者病情进行综合评估，同时，也为SIVD的治疗提供了新的方向。