放射性鼻咽颅底骨坏死的S-B分期探讨

汤轶强 敖 帆 黄 敏 谢建国 龚晓昌 万桂芬 李金高

鼻咽癌首选放疗，放疗后的鼻咽溃疡和颅底骨坏死是1种少见而严重的晚期并发症。鼻咽溃疡(nasopharyngeal ulcer)指粘膜、软组织的溃疡性病变，而颅底骨坏死(skull base osteoradionecrosis)则指骨质的坏死病变，通常认为两者是同1种病理改变的不同发展阶段[1]，本研究将其统称为放射性鼻咽颅底骨坏死(radionecrosis of nasopharynx and skull base，RNNSB )。近年来随着调强放疗取代二维常规放疗成为鼻咽癌外照射的主要方式[2-3]，放射性鼻咽颅底骨坏死的发生率有所升高[4-5]。早期的研究显示，放疗后2周MRI就可以观察到骨髓信号的改变，表现为T1加权像脂肪信号减少[6]和T2加权像的高信号[7]。在放射性颌骨坏死中，有学者分别对骨质(bone，B)和软组织(soft tissue，S)分类，提出了B-S分类方法[8]，值得在放射性鼻咽颅底骨坏死的分期中借鉴。本研究回顾性分析了放射性鼻咽颅底骨坏死在纤维鼻咽镜及鼻咽磁共振图像上的演变过程，寻找其规律，探讨建立新分期方法的可行性，以期指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 病例收集及分析

我院鼻咽癌放疗的患者，常规于放疗前、中、后以及放疗结束后1个月、放疗后1年内每3个月、3年内每半年、3年后每年定期复查。电子纤维鼻咽镜检查，使用日本宾得高清电子纤维鼻咽喉镜(PENTAX VNL-1570STK 2.0)；鼻咽磁共振平扫，使用GE Singa EXCITE HD高分辨磁共振成像仪。全部病例的鼻咽镜操作均由笔者完成，保留有足够且质量稳定的照片资料。在电子纤维鼻咽镜的诊断结果中，搜索鼻咽溃疡的病例，并排除复发病例，对选中病例的鼻咽磁共振图像全部重新读片，读片时参考同时期鼻咽镜结果。

1.2 S-B分期方式

S分期。根据鼻咽镜下溃疡的深度，华贻军等[1]将其分为粘膜期、软组织期和坏死期，本研究将其分别划为S1期、S2期和S3期，并重新定义如下：S0期：无溃疡，粘膜完整；S1期：粘膜糜烂或浅溃疡，无软组织坏死，无骨质暴露；S2期：深溃疡，伴软组织坏死，无骨质暴露；S3期：深溃疡，伴骨质暴露。

B分期。根据早期研究，对MRI图像上新出现的骨髓、骨皮质异常进行B分期定义。将T2加权像的高信号[7]定义为B1期，将T1加权像脂肪信号减少[6]定义为B2，将骨皮质缺损定义为B3。具体分期如下：B0期(正常骨髓信号)，无新增骨髓信号异常区域；B1期(早期、水肿期)，新增T2压脂骨髓高信号区；B2期(进展期)，新增T2压脂骨髓高信号，且T1平扫骨髓低信号；B3期(骨坏死期)，新增骨皮质缺损或形成空洞。综合分期，S-B综合分期方法见表1。

表1 S-B综合分期

1.3 治疗方式

纤维鼻咽下发现的鼻咽溃疡病灶，可疑复发者行活检以除外复发。确诊放射性鼻咽颅底骨坏死的病例行保守治疗，包括纤维鼻咽镜下清理术、鼻咽冲洗、分泌物细菌培养、全身抗炎、营养支持、大剂量B族维生素等。部分患者依从性差，未完成上述治疗。

1.4 预后的定义

愈合：溃疡面消失，粘膜完全修复，临床症状消失；好转：溃疡面缩小，深度变浅，临床症状改善；稳定：溃疡面积、深度稳定，临床症状无改善；进展：分级提高，临床症状加重。

1.5 统计方法

应用SPSS 19.0统计软件，构成比较使用χ2检验，双侧检验，以P<0.05为统计学差异有意义。

2 结果

2.1 随访数据

2015年6月至2018年12月在鼻咽癌放疗后随访的患者中，鼻咽镜下共发现62例溃疡性病变，其中34例进行了鼻咽活检，10例病理证实为鼻咽复发，其中2例为二程放疗后复发，予剔除；另有7例非本院放疗的患者因影像资料不全，予剔除。剩余45例患者进入本研究，其中鼻咽首次放疗后患者37例，鼻咽复发二次放疗后患者8例。截止2019年5月，10例死亡(6例大出血、2例恶液质、2例死因不明)，8例好转，14例愈合。2例患者失随访，失访者按末次随访时间稳定统计，随访率95.6%。

2.2 S、B分期及动态分析

共发现S1病变31例(放疗后0～42个月，中位1个月)，S2病变33例(放疗后1～49个月，中位4个月)，S3病变21例(放疗后2～77个月，中位5个月)。具体转归见图1。

发现B1病变8例(放疗后0～5个月，中位0.5个月)，全部(经1～9个月，中位4个月)发展为B2病变；发现B2病变32例(放疗后0～77个月，中位6个月)；发现B3病变5例(放疗后9～50个月，中位17个月)，均由B2病变发展而来。具体转归见图2。

2.3 S分期与B分期的时间关系

8例二次放疗后患者除1例S2B2患者失随访外，其余7例均发展为S3病变(放疗后2～9个月，中位5个月)，3例发展为B3(放疗后14～20个月，中位17个月)。2例死亡(放疗后5、12个月)，5例溃疡未愈合(放疗后10～41个月，中位19个月)。

37例首程放疗溃疡者，发现S1病变25例，初次发现时21例不伴有MRI骨质破坏，2例合并B1病变，2例合并B2病变。不伴骨质破坏者85.7%(18/21)进展，伴骨质破坏者100%(4/4)进展，差异没有统计学意义(P=0.42)，具体预后见表2。

27例S2病变初次发现时，13例MRI提示存在骨质破坏，14例没有合并骨质破坏。合并骨质破坏者进展的比率高于不合并者(38.5% vs.21.4%)，但差异没有统计学意义(P=0.33)，见表3。

图1 根据S分期的患者转归

图2 根据B分期的患者转归

表2 S1患者不同B分期的转归/例

表3 S2患者不同B分期的转归/例

15例S3病变在初次发现时MRI均提示骨质破坏，14例B2，1例B3。

所有32例B病变的患者中，18例S先出现，8例B先出现，6例同时发现。

2.4 综合分期及预后

按首次发现鼻咽溃疡时分期：发现30例Ⅰ期(放疗后0～34个月，中位1个月)，12例Ⅱ期(放疗后0～42个月，中位4.5个月)，3例Ⅲ期(放疗后4～77个月，中位5个月)。

30例Ⅰ期患者中，23例S1B0，7例S2B0，两者最终好转愈合比率分别为47.8%(11/23)和57.1%(4/7)，差异没有统计学意义(P=0.66)。13例(经2～11个月，中位4个月)发展为Ⅱ期，其中5例(再经2～13个月，中位3个月)继续发展为Ⅲ期；7例(经2～4个月，中位3个月)直接发展为Ⅲ期，由于复查间隔就是3个月，可能遗漏了部分进展较快的Ⅱ期病变。

12例Ⅱ期患者中，4例鼻咽溃疡与骨髓信号改变同时发现，8例骨髓改变早于鼻咽溃疡(间隔1～13个月，中位2个月)。6例发展为Ⅲ期(演变时间3～15个月，中位6个月)。Ⅰ期、Ⅱ期死亡率分别为23% vs.18%，好转、愈合比率均为50%，差异没有统计学意义(P=0.93)。初始分期Ⅰ期和Ⅱ期预后无差异，但Ⅱ期进展至Ⅲ期比率[44.0%(11/25)]高于Ⅰ期直接进展为Ⅲ期[23.3%(7/30)]，差异接近统计学意义(P=0.08)。根据首诊分期的具体预后见表4。

表4 根据首诊分期的患者预后/例

按随访中发现的最高分期：10例Ⅰ期病例；14例Ⅱ期病例，8例由Ⅰ期发展而来，其中5例继续发展为Ⅲ期；21例Ⅲ期病例，7例由Ⅰ期直接进展，5例由Ⅰ期经Ⅱ期进展，6例由Ⅱ期进展。Ⅰ期死亡1例，Ⅱ期死亡0例，Ⅲ期死亡9例，差异有统计学意义(P<0.001)。按最高分期的具体预后见表5。

表5 根据最高分期的患者预后/例

3 讨论

中山大学肿瘤医院将电子纤维鼻咽镜下的鼻咽溃疡分为三期：粘膜期、软组织期、骨坏死期[1]，这一分期方式与本研究中鼻咽镜所观察到的鼻咽溃疡动态演变过程基本符合，故将其分别划为S1期、S2期和S3期，并给予重新定义。

放射性颅底骨坏死MRI表现与鼻咽癌颅底骨侵犯相同，与原有破坏区域难以区分，也难以测量骨坏死的范围大小。因此，笔者建议根据放疗后是否出现新的骨髓、骨皮质改变，进行放射性骨坏死的诊断；根据新增病变区T1、T2信号改变的方式，而不是范围大小进行分期。本研究中发现的MRI骨信号改变，符合Delanian等提出的纤维化骨坏死理论[9]。早期血管损伤、骨髓水肿，MRI表现为T2压脂骨髓高信号，而T1平扫脂肪信号存在，笔者将其划分为B1期；进展期骨髓中脂肪被纤维组织取代，MRI表现为T2压脂骨髓高信号，T1平扫骨髓信号消失，划分为B2期；骨纤维化坏死期骨皮质被纤维组织取代，MRI表现为皮质缺损或形成空洞，划为B3期。

本研究中，S1病变大多进展为S2(23/31)或S3(5/31)；S2病变部分进展为S3(12/33)，部分好转愈合(16/33)；S3病变大多死亡或稳定(18/21)。根据新的B分期，B1病变均发展为B2(8/8)；B2病变部分进展为B3(5/32)，部分死亡(7/32)，部分稳定(7/32)，部分好转愈合(13/32)；B3病变均死亡或稳定(5/5)。可以观察到S1→S2→S3以及B1→B2→B3的动态过程，使用数字表示可以直观地判别放射性鼻咽颅底骨坏死的发展阶段。

S1病变大多进展为S2，B1病变全部进展为B2病变，因而本研究将S1和S2合并、B1和B2病变合并。当S1、2病变合并B1、2病变时，其进展为S3或B3的可能性高于不合并者(44.0% vs.23.3%)，差异接近统计学意义(P=0.08)。本研究的随访间隔为3月，如增加随访频率，可能观察到更多的骨髓改变的病例，从而进一步扩大这一差异。因此本研究将S1B0和S2B0分为Ⅰ期，S1B1、S2B1、S1B2和S2B2分为Ⅱ期。S3和B3患者预后最差，将其分为Ⅲ期。二程放疗者均发展为S3或B3，建议二程放疗后的溃疡病例直接划分为Ⅲ期，以免贻误治疗。

本研究中，保守治疗的愈合率26.9%(14/45)，高于文献报道[10]，可能与病人受到了更加积极地治疗有关。由于鼻咽溃疡的动态进展，初诊时的分期并不能直接反应预后，而整个病程中的最高分期和预后密切相关。与原有分期相比[1]，新S-B分期根据能够更好地提示预后并指导临床治疗。Ⅲ期病人死亡率高达42.9%(9/21)，愈合率仅4.8%(1/21)，急需调整现有的治疗策略以提高愈合率，降低死亡风险。对于Ⅰ、Ⅱ期病人，我们的治疗目的应该是阻止其进展至Ⅲ期。近年来，抗纤维化药物在放射性下颌骨坏死的治疗中取得了令人瞩目的效果[11-12]，笔者建议将这一治疗方法引入放射性鼻咽颅底骨坏死。建议治疗策略：Ⅰ期保守治疗+密切随访，如发现病变升级，则升级治疗；Ⅱ期保守治疗+药物治疗，如进展并有大出血可能时，建议使用内镜下清创术、开放性死骨切除术或颈内动脉栓塞术等手术方式补救[13-14]；Ⅲ期根据大出血风险评估决定药物治疗或手术。

何悦等[8]在放射性下颌骨坏死的研究中，发现并非所有的骨坏死均有骨质暴露。本研究12例初诊Ⅱ期的病例8例B早于S病变(1～13个月，中位2个月)。是否还存在更多的B病变并没有发展为S病变，有待前瞻性研究证实。如果大部分的B病变发展为S病变，则S0B1和S0B2也应列入鼻咽溃疡分期，建议分为0期；如果大部分B病变并不发展为溃疡，则应根据发生溃疡的比例，进行分层分析，评估其对溃疡的预测价值。

综上所述，放射性鼻咽颅底骨坏死存在软组织病变和骨质病变逐级进展的动态过程，通过新的S-B分期方法可以区分其发展过程。不同的S-B分期预后不同，建议根据分期给予不同的治疗方案。鼻咽二程放疗后的鼻咽颅底骨坏死患者的预后差，建议将其直接划为Ⅲ期。