绝经激素治疗对女性认知功能影响的研究

郭淑萍

（河南省濮阳市妇幼保健院妇科，河南濮阳457001）

由于卵巢功能的衰竭，导致“绝经”这一生命现象的出现；随着人类寿命的延长，女性一生将有1/3以上的时间在绝经后度过。在此期间，各种躯体及心理的不适，进而出现的骨质疏松、老年痴呆等，使该部分人群的生存质量明显降低。其中，绝经后女性认知功能的改变不容忽视。大量流行病学资料显示，绝经后妇女有不同程度的认知功能改变，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是近些年研究热度较高的一种进行性痴呆疾病，患者大多以认知功能减退、记忆功能逐渐受损等为主要临床表现，部分患者会出现精神病样症状，导致社会生活能力大幅度的衰退。有研究显示，处于绝经期的女性发生AD的风险为男性的2～3倍，而绝经后女性的雌激素水平下降，提示激素水平可能影响认知功能[1]。绝经激素治疗可以有效缓解女性绝经后相关症状，改善女性绝经后生活质量，合理的激素治疗对于缓解女性绝经后的各类症状具有一定积极的效果，可以提升该部分人群的生活质量，但绝经激素治疗对女性认知功能影响的研究国内鲜见报道。本研究通过观察绝经激素治疗对中国女性认知功能影响，为绝经激素治疗提供更充分的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：于2013年1月至2014年1月募集并筛选濮阳市妇幼保健院妇科门诊就诊的45～55岁绝经后妇女65人为受试对象。①纳入标准：有子宫，闭经1.0～1.5年；血清中雌二醇浓度低于10～20pg/mL，卵泡刺激素浓度高于40 U/L；已经出现部分绝经相关症状，如潮热，情绪不稳等；中学以上文化程度；自愿参加本调查，且观察期间严格按照要求执行干预方案，可以提供全部数据以供分析。②排除标准：有绝经激素治疗禁用或慎用情况者；既往3个月有酒精或药物等滥用或依赖史；近1年内曾使用雌激素制剂或针对绝经相关症状的保健品；性激素制剂过敏史；经MRI检查有脑血管疾病。所有研究对象观察5年。

1.2 分组：依据计算机给出的随机数字在筛选期间将受试对象随机分为A组（治疗组）和B组（对照组）。其中A组32例，B组33例。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方案：A组采用连续联合方案：每日联合应用雌孕激素，不停顿。戊酸雌二醇1mg/d，加用地屈孕酮5mg/d。B组为采用治疗，为空白对照。

1.3.2 认知功能状态评估：对比两组患者治疗前后的简易智能状态检查（Minimental statue examination，MMSE）结果，MMSE为常用认知功能筛查量表，分数越低代表认知功能越差。对比两组患者治疗前后的听觉词语学习测验（Auditory verbaI learning test，AVLT）结果，该项目测试患者的记忆提取能力。对比两组患者治疗前后的数字广度测试（Digit span test，DST）结果，其中又可以分为 DST1和DST2，DST1顺序背诵数字的得分，测试患者的注意力，DST2为倒序背诵数字的得分，测试患者的注意力和短时记忆力。对比两组患者治疗前后的言语流畅性测验（Verbal fluency test，VFT）结果，该项测试患者的自发语言运动能力，瞬间言语记忆力和抗干扰能力。对比两组患者治疗前后的复杂图形测验（Complex figure test，CFT）结果，该项目可以分为CFTl与CFT2两项，其中CFTl为所得分，CFT2是消耗时间，该项目对患者的即时记忆能力和延时记忆能力进行测试。分别于入组时及观察、治疗5年后对受试对象进行评估。

1.4 统计学方法：应用SPSS22.0软件进行统计分析，其中计量资料数据以均数±标准差表示，干预前后的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

A 组和 B 组 MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和CFT2的分值在治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组使用绝经激素治疗后 MMSE、DSTl、DST2和CFTl的分值较治疗前及B组研究开始时略高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；AVLT和VFT较治疗前及B组研究开始时分值升高，CFT2较治疗前及B组研究开始时耗时缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05）；B组在 5年观察结束时 MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT 和 CFTl分值较研究开始时降低，CFT2较研究开始时耗时延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）；A组使用绝经激素治疗后MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和 CFT2 的分值与 B组在5年观察结束时有明显改变，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表 1。

表1 2组研究对象认知功能测定值 （x±s）

3 讨论

女性在绝经后身体的机能会出现大幅度的变化，而卵巢功能的迅速减退就是其中之一。而这种体内激素的巨大变化，也将导致多种结局，致使生活质量下降，其中认知功能的衰退，痴呆的发病属于较为严重的一类[1]。这不仅影响绝经后女性个人的生活质量，对于其家庭成员乃至整个社会而言，均成为了一个负担。AD的发病率随着年龄的增长而逐渐增高。据统计，美国2011年AD患者总数达到了540万人[2]，预计到2050年AD患者总数将比目前上升约10%。而我国的AD患者总数从2001年到2040年将会增长3倍，届时我国AD患者总数将达到1500万人[3]，这将成为一个十分严重的社会问题，如何改善绝经后女性认知功能，减缓或减少AD的发生，亟待解决。

本研究结果显示B组在5年观察结束时MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT 和 CFTl分值较研究开始时降低，CFT2较研究开始时耗时延长，提示女性绝经后，随时间推移，认知功能下降。可能与绝经后卵巢功能的衰竭，雌孕激素缺乏有关。已有的基础研究显示，由胆碱能神经元所产生的乙酰胆碱（Ach）是大脑中与认知能力、学习能力和记忆能力具有密切联系的神经递质。雌激素通过雌激素受体可以调控中枢神经多种递质系统，其中以对胆碱能系统的调控最为明显。雌激素可通过提升乙酰基转移酶活性，提高Ach浓度，同时，还能够促进基底前脑胆碱能神经元轴突侧支的形成[2]。淀粉样前体蛋白（APP）在生理情况下水解为可溶性sAPP，对神经细胞具有营养作用，可促进神经树突生长，保护神经元。但在病理状态时，可在早老素作用下生成不可溶性的β淀粉样肽，β淀粉样肽在老年斑形成中起重要作用，它在脑内的沉积是AD的重要病理特征，也是AD发病的核心环节。雌激素可能通过刺激α分泌酶的活性来调节APP代谢，减少β淀粉样肽的聚集[3]，也有研究推测雌激素可能是通过下调β分泌酶mRNA和蛋白质表达水平来调节APP的水解，抑制淀粉样生成途径，减少β淀粉样肽的生成，进而发挥保护神经元的作用[4]。雌激素还通过抗氧化作用，稳定细胞内钙浓度[5-6]，起到保护神经元的作用。而孕激素对中枢神经系统的作用尚不明确。

在本研究中，A组使用绝经激素治疗后MMSE、DSTl、DST2和CFTl的分值较治疗前及B组研究开始时略高，但差异无统计学意义；AVLT和VFT较治疗前及B组研究开始时分值升高，CFT2较治疗前及B组研究开始时耗时缩短，差异均有统计学意义。提示绝经后即开始使用激素治疗并持续使用5年的女性，认知水平与绝经初起时持平或有改善。A组使用绝经激素治疗后MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和 CFT2 的分值与 B 组在 5年观察结束时有明显改变。提示使用绝经激素治疗的女性，其认知水平显著高于绝经后未使用激素治疗女性。本研究支持持续绝经激素治疗有助于维持或改善绝经女性认知功能，为绝经期激素治疗提供临床依据。