高血压脑出血患者应用依达拉奉联合局部亚低温治疗对患者神经损伤和认知功能的影响

黄艳丽，张海垠

(河北省秦皇岛市第一医院 a.内科ICU，b.神经外科，河北 秦皇岛 066000)

高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)好发于50～70岁人群，具有较高致死率和致残率，文献报道其发病率在初发脑卒中患者中占10%～15%，死亡率高达50%且存活患者仅28%～35%具备独立生活能力[1，2]。既往研究认为HICH发病主要原因为脑底小动脉长期受高血压刺激发生硬化和坏死导致血管壁弹性降低，容易在血压剧烈波动时破裂出血，造成脑组织微循环破坏和机械性压迫，导致神经功能损伤和认知障碍[3，4]。随着医学发展，HICH临床治疗已取得明显突破，且后期神经保护正逐渐引起高度重视，除依达拉奉等药物治疗外，目前已有学者开始采用亚低温疗法干预脑出血且证实具有良好脑保护作用，其中局部亚低温因呼吸抑制等风险较小而在临床广泛应用[5～7]。本文研究依达拉奉联合局部亚低温治疗对HICH患者神经损伤和认知功能的影响并探讨作用机制，为提高HICH治疗水平提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年2月至2019年2月我院收治的94例SICH患者，纳入标准：①符合HICH诊断标准[8]并经CT或MRI等影像学检查明确血肿位置；②首次发病且病程<24 h；③年龄18～80岁；④血肿体积<45 ml；⑤患者或家属知晓并同意本研究。排除标准：①既往脑梗死或脑出血病史；②伴肝、肾等器官功能不全；③伴恶性肿瘤或严重感染等基础疾病；④伴血液系统疾病或凝血功能异常；⑤中度以上昏迷或形成脑疝者；⑥并血管畸形或动脉瘤等其它病变者；⑦多灶出血或蛛网膜下腔出血。采用随机数字表法分为两组各47例，两组性别、年龄、出血量、GCS评分及出血部位分布等基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法患者入院后完善相关检查并进行心电监护，同时给予脱水利尿、抗感染及吸氧等常规治疗和护理，并积极进行血压和血糖管理，在此基础上两组均采用依达拉奉(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20080056，30 mg)保护患者脑功能，剂量为30 mg/次+100 ml生理盐水静脉滴注，2次/天，连续14天为1个疗程，观察组患者另加用局部亚低温治疗，采用HGT-200亚低温治疗仪(珠海和佳医疗设备有限公司生产)及半导体探头紧密接触病变侧头皮实施贴敷式局部亚低温72 h，预设温度8～10 ℃，每4～6 h复温1 ℃，期间注意维持患者体温并在12～20 h时将体温恢复至36.5～37.5 ℃，病情稳定后开始协助患者进行适量康复训练，并随访两组临床效果。

1.3 观察指标①血肿体积：采用CT检查和多田氏公式计算两组入院时及治疗第1、7和14 d时血肿体积变化情况。②神经功能缺损：采用中国脑卒中临床神经功能缺损程度评分量表(NDS)[9]评估两组入院时及治疗第1、7和14 d时神经功能。③认知功能：采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[10]分别评估两组入院时及治疗3、6月时认知水平，内容包括注意力、记忆力及定向力等8个领域共11项，总分30分，其中受教育年限<12年者另加1分，Cronbach’s α系数为0.82，重测信度为0.86；④血管内皮生长因子(VEGF)：采集两组入院时及治疗1、7和14 d时空腹外周静脉血5 ml，以3000 r/min离心10 min，取上清冷冻保存，采用双抗体夹心ELISA法(试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司)检测血清VEGF水平。⑤预后情况：采用改良Barthel指数[11]评估两组治疗后6个月时日常生活能力(ADL)，内容包括修饰、洗澡以及大小便等10个项目，总分0～100分，其中0～20分为植物生存状态，计为Ⅰ级；25～45分意识清醒但重度依赖，计为Ⅱ级；50～70分可扶拐行走但无法独立生活，计为Ⅲ级；75～95分基本可以独立生活，计为Ⅳ级；100分为患者日常生活基本独立，计为Ⅴ级，预后良好率=(Ⅲ级例数+Ⅳ级例数+Ⅴ级例数)/总例数×100%。⑥并发症：两组治疗期间监测呼吸、循环及凝血功能，同时观察有无感染、冻伤及出血等并发症发生。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验；计量资料比较采用重复测量方差分析及LSD-t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血肿体积变化情况比较治疗第1 d，对照组血肿体积增加(P< 0.05)，治疗第7 d和第14 d两组血肿体积均降低(P< 0.05)，且观察组治疗1、7和14 d时血肿体积均低于对照组(P< 0.05)。见表2。

表2 两组血肿体积变化情况比较 (ml)

F组间=3.027，F时间=12.546，F交互=32.794，均P< 0.05。*与入院时比较，P< 0.05；#与治疗1d比较，P< 0.05；△与治疗7d比较，P< 0.05

2.2 两组NDS评分变化情况比较治疗第1 d，两组NDS评分均升高(P< 0.05)，治疗第7 d和第14 d两组NDS评分均下降(P< 0.05)，且观察组治疗1、7和14 d时NDS评分均低于对照组(P< 0.05)。见表3。

表3 两组NDS评分变化情况比较 (分)

F组间=4.162，F时间=8.935，F交互=27.825，均P< 0.05。*与入院时比较，P< 0.05；#与治疗1d比较，P< 0.05；△与治疗7d比较，P< 0.05

2.3 两组血清VEGF水平比较治疗第1 d，两组血清VEGF水平均升高(P< 0.05)，治疗第7 d和第14 d两组血清VEGF水平均下降(P< 0.05)，且观察组治疗1、7和14 d时血清VEGF水平均低于对照组(P< 0.05)。见表4。

表4 两组血清VEGF水平比较 (μg/L)

F组间=4.805，F时间=17.452，F交互=61.294，均P< 0.05。*与入院时比较，P< 0.05；#与治疗1d比较，P< 0.05；△与治疗7d比较，P< 0.05

2.4 两组MoCA评分变化比较治疗第3和6月，两组MoCA评分均升高，且观察组MoCA评分高于对照组(P< 0.05)。见表5。

表5 两组MoCA评分变化比较 (分)

F组间=3.256，F时间=16.493，F交互=42.731，均P< 0.05。*与入院时比较，P< 0.05；#与治疗3月比较，P< 0.05

2.5 两组治疗6月时ADL比较治疗6月时，观察组治疗效果明显优于对照组(P< 0.05)。见表6。

表6 两组治疗6月时ADL比较 [n(%)]

2.6 两组并发症发生情况比较观察组发生肺部感染2例(4.26%)、应激性溃疡1例(2.13%)，合计3例(6.38%)，对照组发生肺部感染3例(6.28%)，应激性溃疡2例(4.26%)以及尿路感染1例(2.13%)，合计6例(12.77%)，两组并发症比较差异无统计学意义(P> 0.05)。

3 讨论

心脑血管疾病是现阶段威胁我国居民生命安全的重要公共卫生问题，其发病率和死亡率已与发达国家相近，调查显示全国每年新增脑血管疾病患者数量达200万，死亡人数150万[12]。脑出血是致死性脑卒中主要类型，占比15%～20%，其中HICH起病急骤且进展迅速，患者颅内压可快速升高形成脑疝而造成死亡或严重神经功能缺损，清除颅内血肿是HICH基本治疗措施，现阶段已有传统开颅手术及微创血肿清除等多种方案可供选择，有利于快速降低颅内压并解除血肿压迫，但无法彻底阻断血液分解产物、炎症因子和氧化应激等因素所致继发性神经功能损害，术后仍需持续给予药物或物理干预以减轻脑组织损伤和改善患者预后。

依达拉奉是具有良好亲脂性的抗氧化剂，可快速通过血脑屏障，有效清除氧自由基并抵抗脂质过氧化反应，有利于减轻脑组织和血管内皮细胞氧化应激损伤，抑制脑水肿和神经元迟发性死亡发生。大量研究表明依达拉奉治疗脑出血虽然可有效降低患者脑水肿严重程度，但仍无法完全阻断脑水肿形成过程，导致常规治疗难以达到预期效果。本研究采用依达拉奉联合局部亚低温疗法对HICH患者进行干预，结果显示治疗第1 d，对照组血肿体积明显增加，而观察组无明显变化，治疗第7 d和第14 d两组血肿体积均明显降低，且观察组治疗第1、7和14 d时血肿体积均明显低于对照组，表明局部亚低温疗法能有效防止继续出现并促进血肿体积减少，对控制病情进展和改善预后具有重要意义，与洪玉娥等[13]报道结果相近。亚低温疗法最早由美国神经外科医生Fay在1938年提出并用于治疗脑出血和颅脑损伤，后经过几十年研究和探讨，其对脑神经的保护作用已获得国内外普遍认可，但作用机制仍未完全明确，可能与降低基础代谢率，减少脑细胞内乳酸堆积和减轻血脑屏障损害有关，近年来逐渐开展应用的局部亚低温疗法可有效避免呼吸、循环及凝血等器官系统并发症发生，使临床安全性获得进一步提升。

HICH患者血脑屏障和神经结构可因血肿机械性压迫和有害因子刺激而遭到不同程度破坏，导致运动功能和认知功能损害，进而对患者日常生活造成不利影响。文献报道显示脑出血患者神经功能恶化与血肿形状不规则、血肿破入脑室及肺部感染等因素有关，同时又是导致患者早期预后较差的重要原因。本研究中观察组患者治疗后NDS评分及MoCA评分均明显低于对照组，表明依达拉奉联合局部亚低温较常规药物治疗更有利于减轻神经损伤并促进患者认知功能恢复，分析原因认为除了观察组血肿吸收更快，有利于减轻脑水肿和降低颅内压外，还可能与亚低温可抑制炎症因子表达，减少脑细胞蛋白破坏及防止细胞内Ca2+超载等因素有关。VEGF是现阶段唯一具有血管内皮细胞特异性的生长因子，对激活内皮细胞和促进新血管生成具有重要作用，同时还有研究发现VEGF具有一定神经细胞保护作用，在不同阶段脑出血患者血清表达水平可出现明显波动且随病程进展而呈明显上升趋势，其主要原因为血肿引起的机械性压迫可导致脑组织微循环障碍和细胞缺血缺氧并引起VEGF应激性分泌增加。本研究结果显示两组治疗第1 d血清VEGF水平较入院时明显升高，治疗第7 d和14 d较入院时明显降低，表明随着治疗展开和血肿吸收，脑组织缺血缺氧情况明显改善，血清VEGF水平呈降低趋势，而观察组治疗第1、7和14 d时血清VEGF水平均明显低于对照组，表明局部亚低温辅助治疗HICH有利于改善脑组织微循环和促进灌注水平恢复正常，减轻脑细胞缺氧情况，这与熊学辉等[14]报道亚低温治疗急性重症颅脑损伤有利于降低颅内压和改善微循环的结果一致，对减轻脑细胞损伤和促进神经功能恢复具有积极意义。朱静等[15]研究认为头颅局部亚低温与依达拉奉治疗脑出血可有效减轻患者神经功能缺损，同时改善患者日常生活能力并提升生活质量水平。本研究采用改良Barthel指数评估两组治疗后6个月时ADL显示，观察组预后良好率达87.23%，患者独立生活能力较对照组具有明显优势，可见局部亚低温干预对提升患者ADL和改善预后具有积极作用。同时本研究比较两组患者治疗期间并发症，显示观察组发生肺部感染2例、应激性溃疡1例，对照组肺部感染3例，应激性溃疡2例，尿路感染1例，两组比较差异无统计学意义，且观察组未见冻伤、呼吸抑制及凝血障碍等亚低温相关并发症出现，可见局部亚低温联合依达拉奉治疗HICH具有良好安全性。本研究主要不足之处为样本容量较小，未对不同严重程度的患者进行分层观察和比较，同时局部亚低温干预HCIH的作用机制包括还包括炎症反应、氧化应激和凝血功能等多个方面，这些均有待后续更多随机研究进行观察和分析。

综上所述，局部亚低温联合依达拉奉治疗HICH有利于降低血清VEGF水平和促进血肿吸收，同时减轻神经损伤并促进患者认知功能恢复，对改善患者日常生活能力和预后具有积极作用。