胃肠胰神经内分泌瘤超声内镜下特点及诊疗

陶文鹏，郭长青，曹新广，张芳宾，李冠华，刘虹彦，王文佳，段义龙

郑州大学第一附属医院消化内科 郑州 450052

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤；神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞[1]。神经内分泌细胞遍布全身各处，因此NETs可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统脏器[2]，约占所有NETs的2/3。胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)虽然具有共同的病理特征，但由于解剖部位及肿瘤类型的不同，临床表现千差万别，其术前确诊困难，极易被误诊。因此，加强对GEP-NETs的认识显得尤为重要。近年来，随着人们对GEP-NETs认识和诊疗手段的提高，尤其随着超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)及超声内镜引导下细针穿刺吸取术(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration，EUS-FNA)等多种诊疗技术的发展[3]，GEP-NETs的确诊率在过去30年内增加了5倍[4]。有研究[5]报道，一旦肿瘤出现分化，发生远处转移，GEP-NETs患者的5 a生存率明显降低，因此其早期诊断显得尤为重要。本研究通过对198例GEP-NETs患者的临床资料、EUS特点及EUS指导下的内镜治疗及手术治疗的情况进行回顾性总结，旨在探讨EUS在GEP-NETs诊治过程中的应用价值。

1 对象与方法

1.1临床资料回顾性分析2017年5月至2019年5月郑州大学第一附属医院消化内科确诊为GEP-NETs 198例患者的信息。所有病例根据2019年第5版WHO NETs命名及分类标准分为G1(核分裂数<2/10HPF、Ki-67增殖指数≤2%)、G2(核分裂数2～20/10HPF、Ki-67增殖指数3%～20%)、G3(核分裂数>20/10HPF、Ki-67增殖指数>20%)和混合型腺神经内分泌癌[6](每种成分不少于30%)。据此，GEP-NETs被分类为神经内分泌瘤(NET G1和G2)、神经内分泌癌(NEC G3)和混合型腺神经内分泌癌(该研究中未见此型)。

1.2诊治方法采用EUS及EUS-FNA观察病灶的声像图特征，包括其部位、形态、大小、起源层次、边界等，获得病灶处组织并行病理学诊断，探及病灶是否存在肌层及周围血管和淋巴结浸润，根据病灶分期分级选择EUS指导下内镜治疗、手术治疗、药物治疗及放化疗。

2 结果

2.1GEP-NETs患者性别、发病部位及分级见表1。

2.2患者EUS下病灶的特征表现见图1。198例患者中，EUS下病灶直径<1 cm、1～2 cm及>2 cm的分别有68例、72例和58例。其中，胃肠神经内分泌瘤(gastrointestinal neuroendocrine tumors，GI-NETs)共161例，其EUS下表现见表2；胰腺神经内分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, p-NETs)

EUS下病灶直径<1 cm、1～2 cm及>2 cm的分别有21例、8例和8例，因其解剖结构特殊性，其EUS下形态层次与GI-NETs差异较大，多结合其他影像学及EUS-FNA取得病理学结果后得以诊断，在此处不计入表2中描述。

表1 198例GEP-NETs患者性别、发病部位及分级例

部位nG1男女G2男女G3男女胃5725852215十二指肠11133211结肠1001000直肠92263176193胰腺374753108总计198334624165227

A：胃底NET(G2期)内镜图；B：胃底NET(G2期)超声内镜，全层病变，低回声，边界不清；C：十二指肠球部NET (G2期)内镜图；D：十二指肠球部NET (G2期)超声内镜图，黏膜下层，偏高回声，回声欠均匀；E：直肠NET(G1期)内镜图；F：直肠NET(G1期)超声内镜图，固有肌层，低回声，回声均匀

图1胃肠胰神经内分泌瘤内镜及超声内镜图

表2 162例GI-NETs患者超声内镜下表现 例

2.3EUS下评估病灶侵犯情况及治疗方案198例患者中共有37例p-NETs患者，由于病灶侵犯范围多累计周围淋巴结及远端脏器，因此较难利用EUS对其进行病灶侵犯情况的评估及进行内镜下治疗。对于p-NETs患者，多为因其并发症而偶然发现，发现时大多已伴有周围组织脏器侵及，共26(70.3%)例；对未侵及的11例患者来说，手术是其主要治疗手段，该研究中有9例选择根治性手术，2例选择药物治疗。对侵及的患者来说，根治性手术效果虽然较差，但仍可减轻症状(共3例)；余多采用介入栓塞手术、药物治疗和放化疗治疗(分别为20例、2例和1例)。在余下的161例GI-NETs患者中，未侵及的患者多采用内镜下治疗，仅有4(3.8%)例肿物直径较大的患者采用根治性手术治疗、1例要求药物治疗；而在存在周围组织脏器侵及的患者中，有部分患者选择内镜下治疗，大多数患者选择根治性手术治疗或行介入栓塞化疗，少数患者选择放化疗或生长抑素类似物、多肽受体放射性核素等药物保守治疗(此类患者恶性程度较高，预后较差)。详见表3。

表3 EUS下评估GI-NETs患者病灶侵犯情况及治疗方案选择 例

3 讨论

GEP-NETs是一组神经内分泌表型肿瘤，常分布于胃肠道，也可见于全身多处器官，分为功能性和非功能性。对于GEP-NETs而言，其功能性肿瘤通常为有显著症状的胃泌素瘤或胰岛素瘤等，而非功能性肿瘤经常会是偶然发现或症状相关肿瘤及其转移的结果[7]。近年来，NETs的确诊率有所上升，这通常被认为是由于检测方法的改进所导致[8]。

本文回顾性分析在郑州大学第一附属医院确诊为NETs患者的EUS表现及治疗方法等特点，旨在帮助其诊断及治疗方式的选择。本研究中共有男性患者109(55.1%)例，女性患者89(44.9%)例，其性别差异可能与机体激素代谢水平及生活方式有关[9]。其中，发病率最高的部位是直肠，其次为胃，再次是胰腺、十二指肠,结肠均只发生1例，这与Dasari等[4]的关于GEP-NETs大规模研究结果相符。

随着内窥镜检查技术的进展，胃、十二指肠和直肠中的GI-NETs在内窥镜检查中偶然检出的频率越来越高[10]，包括EUS-FNA对胰腺NETs的诊断，EUS内镜探头可进入体腔对胰腺进行近距离探查，在胰腺占位性病变评估方面具有较高的准确性，特别适合于胰腺微小病变的识别，可以检测到小至2～5 mm的病变[11]。EUS尤其能够定位胃泌素瘤和胰岛素瘤，其对胰头部的灵敏度较高，胰尾部的灵敏度较低[12]。在198例病例中，直肠NETs在EUS下大多表现为息肉型或隆起型，其中62.0%为G1级，82.6%的肿瘤直径小于2 cm，且大多不伴有淋巴结转移。而对于胃NETs，有64.9%为G3级，有56.1%的肿瘤直径大于2 cm。由此看出，直肠NETs大多为低度恶性肿瘤，而胃NETs可见潜在恶性或转移可能[13]。多项研究表明，肿瘤是否存在周围脏器侵犯及淋巴结转移与瘤体大小密切相关，随着瘤体增大，其转移率不断增高，直径小于1 cm的GEP-NETs很少发生脏器侵犯和转移(<5%)，而直径大于2 cm的GEP-NETs时常伴有脏器侵犯(45%)和淋巴结转移(64%)[14]。随着内镜治疗技术(EMR、ESD、EFTR)的不断发展与完善，GI-NETs的治疗也趋向于多元化选择，但盲目的内镜下肿瘤切除不能保证病灶切除完整性，因此，在内镜下切除前，内镜医生经常进行EUS分期以确定内镜切除的可行性，尤其是在GI-NETs的治疗上体现的更为明显[15]。

内镜下治疗，本研究主要指内镜下黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，其被认为是早期消化道肿瘤内镜治疗的一种方法，同时也被认为是GI-NETs内镜下切除的主要方式。研究[16]表明，在GI-NETs中，EUS对病灶深度的评估趋近于100%准确，而对于内镜下合适的切除对象，有过9成的病灶能够完全切除。虽然ESD在技术上比EMR更难实施，但其可以提供一个更完整的治疗，该手术所增加的实际效用还需在进一步的研究中进行评估。对于本研究中的GI-NETs而言，共有114例(70.8%)患者选择了内镜下治疗，其中大部分为未侵及周围组织脏器病例，而在21例根治性手术患者中，有81.0%存在侵犯及转移，而对于此类患者，因其手术治疗创伤大、预后差、复发风险高，手术收益有限，建议其配合药物(生长抑素类似物、多肽受体放射性核素等)治疗或放化疗辅助治疗[17-19]。总的来说，在内镜下治疗前对病灶进行EUS检查以评估，对于其术前分期及治疗方式选择，是十分必要且不可或缺的[20]。

综上所述，随着超声内镜的普及，GEP-NETs的诊断和治疗逐渐成熟，同时，EUS是对GEP-NETs具有极高价值的检查手段，其治疗方案有赖于术前EUS的评估判断，识别GEP-NETs在其下的特征性表现，对于治疗方案的选择尤为重要。

总之，EUS是评估和治疗GEP-NETs的有效工具，进一步发展EUS并联合其他影像学检查，对其局限性进行改善，将有利于提高GEP-NETs的规范化诊疗与个体化治疗水平，改善患者预后生活质量。