原发肺弥漫大B细胞淋巴瘤预后预测模型的构建

马欣然，张旭东，李 玲，严家芹，袁 威，杜利君，孔 飞，任亮亮，赵 洋，张明智

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

原发肺弥漫大B细胞淋巴瘤(primary pulmonary diffuse large B-cell lymphoma,PPDLBCL)是一种极为罕见的恶性淋巴组织增殖性疾病，该病占所有原发性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)的20%;而PPL仅占所有非霍奇金淋巴瘤的1%[1]，约占所有原发性肺部肿瘤的0.5%～1.0%[2]。目前对PPL的定义为：仅累及肺实质或支气管、在诊断时或诊断后三个月内没有肺外受累证据的恶性淋巴增殖性疾病[3]。在PPL中，组织学分型为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的患者预后较好，而分型为弥漫大B细胞淋巴瘤的患者相对预后不佳；有关PPDLBCL预后的研究亦极少，多为单中心、小样本研究[4-6]。目前，该病的临床特征尚无明确描述，治疗方案缺乏共识，预后影响因素亦不明确。

美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER)是美国国立癌症研究所建立的公共数据库，收录了美国部分州县上百万恶性肿瘤患者的临床资料。本研究通过对SEER数据库中PPDLBCL相关数据进行分析，寻找该病预后影响因素，构建了用于个体化生存预测的列线图，以便更好地协助临床医师预测PPDLBCL的预后并进行临床决策。

1 对象与方法

1.1研究对象的来源及纳排标准病例资料均取自SEER数据库。通过SEER*stat软件(v8.3.6)筛选该数据库中1983～2014年原发部位为肺部且病理诊断明确为PPDLBCL的病例。鉴于Ann Arbor分期自1983年起开始应用于淋巴瘤的诊断，1983年以前的病例不再纳入。纳入标准：ICD-O-3形态学分型为弥漫大B细胞淋巴瘤；原发部位为肺，包括C34.0主支气管、C34.1肺上叶、C34.2肺中叶、C34.3肺下叶、C34.8重叠及交界部位、C34.9肺部非特指型。 排除标准：合并其他肿瘤；没有完整的随访信息(包括通过尸检诊断的病例)；没有明确的治疗方案相关信息；原发性肺部艾滋病相关淋巴瘤或免疫抑制治疗或移植后的淋巴瘤；随访时间不足1个月。

1.2研究对象的基本信息共纳入1 347例患者，其中男性占51.6%，女性占48.4%；白人占88.2%，非裔美国人占7.3%，其他种族占4.5%。未婚者占52.9%，已婚者占47.1%。病灶位于单侧者占85.6%，位于双侧者占10.5%，其他(中线肿瘤，单、双侧不明确)占3.9%。Ann Arbor分期 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分别占32.4%、25.0%、6.8%、35.8%；仅有16.2%的患者伴有B症状。78.0%的患者曾接受化疗，23.4%的患者接受手术治疗，仅15.7%的患者接受了放疗。

1.3预测模型的构建及评价以1983～2002年数据建模，以2003～2014年数据验证。两组患者基线资料的比较采用χ2检验。利用建模组数据，以生存作为研究终点，采用Cox回归构建预后预测模型。总生存(overall survival,OS)时间定义为从诊断明确开始至因任何原因死亡的时间。在分析之前对所有变量进行PH检验。根据回归结果绘制列线图，使用Bootstrap法计算该模型的Harrell′s 一致性指数并行内部和外部验证，自抽样次数B取1 000。一致性指数越接近1表明预测性能越好。利用验证组数据对所构建模型的预测能力进行验证，实际结局与模型预测结局越接近，说明模型的预测效能越高。绘制验证组3 a及5 a生存率校准曲线。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1建模组、验证组患者基线资料的比较依据生存时间通过X-tile软件分析得出年龄的最佳截断值为65岁，因此按年龄≤65岁及>65岁分组，两个年龄段患者的生存情况具有明显差异(图1)。建模组和验证组患者基线资料的比较见表1。

2.2Cox回归分析结果见表2。单因素分析结果显示，年龄、性别、婚姻状况、原发部位、Ann Arbor分期、是否化疗或手术治疗与PPDLBCL预后有关。进一步将这些指标纳入多因素分析，结果显示高龄、男性、未婚、Ann Arbor分期高的患者预后差，未接受治疗的患者预后较接受化疗或手术治疗者差。

A：年龄的最佳截断值；B：患者的年龄分布

表1 建模组、验证组基线资料的比较例(%)

续表1

表2 单因素及多因素Cox回归分析结果

2.3列线图模型的验证根据Cox回归分析结果建立列线图模型，包括年龄、性别、婚姻状况、Ann Arbor分期、是否化疗及是否手术治疗(图2)。计算建模组与验证组中模型预测结局与真实结局的一致性指数，得到建模组、验证组的一致性指数分别为0.718、0.739。绘制验证组的3 a、5 a生存率校准曲线(图3)，校准曲线均接近理想曲线，提示预测结果和实际结局具有较好的一致性。

图2 PPDLBCL患者生存预测的列线图

图3 验证组3 a、5 a生存率校准曲线

3 讨论

PPDLBCL在临床工作中较为罕见。目前关于该疾病的临床研究极少，皆为单中心研究，且样本量有限。本研究利用SEER数据库获取了美国18个州县32 a的PPDLBCL患者的临床资料，建立了该病生存预测模型。本研究中，患者确诊年龄中位数为67岁，且大于65岁的患者比例达52.5%，这一结果与Parissis等[7]提出的原发性肺淋巴瘤于60～70岁高发的结论相符。高龄患者的预后明显较差，与临床实践相符，这与高龄患者免疫力低下、治疗耐受性差且基础疾病多有关。本研究中，男性患者预后较女性差，此结果与弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特点一致[8]。

本研究首次提出并证实了婚姻状况对PPDLBCL预后有影响。在纳入的患者中，未婚者多于已婚者，但其预后明显劣于已婚者。既往有研究[9]提出霍奇金淋巴瘤已婚患者的长期生存优于未婚患者。婚姻状况与患者生存之间的关系可以通过社会心理因素进行解释。相较于其他疾病，恶性肿瘤的诊断对患者具有更强的心理冲击[10]，心理压力会对患者的总体健康状况产生不利影响[11]，并可能加快肿瘤的进展[12]。伴侣可以分担情感负担并提供适当的社会支持，同时提高患者对治疗的依从性[13]，因此已婚者比未婚者往往表现出更少的困扰和焦虑[14]。基于本研究，在进行PPDLBCL预后及风险评估时应纳入婚姻状况信息，并应为未婚患者提供更多的社会支持和护理协助。

Ann Arbor分期Ⅳ期的患者在本研究中占总例数的35.8%，提示该病具有“发现即晚期”的特征，这一特征可能与PPDLBCL临床症状不特异、影像学表现多样，容易造成误诊和漏诊有关[15]。部分患者以咳嗽、胸闷、胸痛、咯血等为首发症状，亦有约半数患者无临床表现，仅以影像学异常就诊[16-17]。一部分患者在确诊为本病之前曾以肺炎、结核等诊断接受治疗[18]。本研究结果表明，Ann Arbor分期与PPDLBCL的预后有关，Ⅳ期患者预后差，这与Yang等[19]的结论一致，提示有必要对晚期患者给予更为积极的治疗。

目前尚缺乏对该病的前瞻性研究，其治疗方案亦尚无定论。目前一线治疗多首选CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)或类CHOP辅以美罗华方案化疗，对局灶分布、分期较早的患者亦可考虑手术治疗，放疗及综合治疗也是常见的治疗方案[2,5,19]。本研究结果提示，手术及化疗均可明显改善患者预后。在Neri等[5]报道的一项83例患者的回顾性研究中，经CHOP方案化疗的患者完全缓解率高达94%。在一般情况下，为了减少对肺功能的损害，手术不作为治疗方案的首选，但台湾的单中心小样本研究[20]提出手术对PPL的预后具有积极影响。本研究首次以大样本临床数据证实手术对PPDLBCL预后有积极作用，提示了对符合条件的患者积极行手术治疗的必要性。在本研究中仅15.7%的患者曾经历放疗，但分析结果未提示放疗影响预后，可能与放疗极易导致放射性肺炎等肺部损伤[21]，选择放疗的患者相对较少有关。

Yang等[19]提出诊断时出现B症状的PPDLBCL患者5 a生存率远低于未出现B症状的患者。而本研究结果提示有无B症状对PPDLBCL的远期预后并无明显影响。Yang等的研究仅纳入30例患者，其中伴有B症状的仅有5例，远低于本研究的样本量。本研究亦未发现肿瘤原发部位、单双侧发生与预后有关，这对临床医师的决策可起到一定的提示作用。

本研究亦有其局限性。首先，由于数据库的限制，研究中未分析具体手术术式对预后的影响，且排除了部分医师建议手术治疗但出于某些原因并未行手术治疗的病例，这部分患者预后如何并未纳入讨论。另外，婚姻状况一项中以“已婚”和“未婚”分组，未能详细讨论具体的婚姻状况对预后的影响。此外，由于SEER数据库本身开放权限的限制，具体的放、化疗方案及疗程数并未纳入分析，因此治疗方式对PPDLBCL预后的影响仍需谨慎分析。

本研究以年龄、性别、婚姻状况、Ann Arbor分期、是否化疗及是否手术作为预后影响因素，绘制列线图，较好地预测了PPDLBCL患者3 a、5 a生存率，说明该模型具有较好的预后预测价值，可以用来预测PPDLBCL个体的3 a、5 a生存概率，这将对临床的个体化决策起到一定的协助作用。