滤泡淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤临床分析

王 严，张贺真，蔡 青，常 宇，张旭东，张明智，张 蕾

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

转化淋巴瘤是指低度恶性的惰性淋巴瘤转化为其他高侵袭性的淋巴瘤亚型，可发生于滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤。其中FL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的发生率相对较高，每年转化率为2%～3%，男女比例大致相等[1-3]。转化淋巴瘤更容易出现多重耐药，患者的生存期大大缩短[4-5]。国内外对其病因及发生发展过程的研究较多为综述及个案报道[6-7]。本研究中，我们回顾性分析了15例FL转化的DLBCL及40例原发DLBCL患者的临床资料，探讨其疗效及预后有无差异。

1 对象与方法

1.1一般资料收集我院2013年1月至2018年12月经病理活检及免疫组化证实的15例FL转化的DLBCL(转化组)及40例原发DLBCL(原发组)患者的临床资料，包括性别、确诊年龄、体力状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group score,ECOG评分)、Ann Arbor分期[8]、国际淋巴瘤预后指数(International prognostic index，IPI)[9]、血浆β2微球蛋白(β2-MG)含量、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、B症状(发热>38 ℃、盗汗、体重下降10%以上)情况以及有无骨髓侵犯。

1.2治疗方法所有患者均采用CHOP±R方案治疗：利妥昔单抗375 mg/m2中心静脉滴注，第0天；环磷酰胺750 mg/m2中心静脉滴注，第1天；长春新碱1.4 mg/m2(最大2 mg)中心静脉滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2中心静脉滴注，第1天；泼尼松100 mg口服，第1～5天；共6个周期。

1.3疗效评价每2周期治疗结束后根据彩超、CT等评估疗效。依据WHO标准[10]分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)及疾病进展(progressive disease,PD)。客观缓解率(objective response rate,ORR)以(CR+PR)例数/总例数×100%计算。

1.4随访及远期疗效评价截止到2019年5月1日，对55例患者均采用住院复查、电话随诊的方式进行随访，无进展生存(progression-free survival,PFS)时间为从确诊日期至疾病进展、死亡或随访截止日期的时间。总生存(overall survival,OS)时间为从确诊日期至死亡或随访截止日期的时间。

1.5统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析，转化组和原发组临床资料的比较采用χ2检验或秩和检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行log-rank检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1临床特征两组临床特征的比较详见表1。转化组IPI评分及骨髓侵犯率高于原发组。

表1 两组临床特征的比较 例(%)

续表1

*：校正χ2检验

2.2组织形态学表现从转化组中选取某一高级别滤泡淋巴瘤患者，阅读其首次确诊时及发生转化后活检的病理切片，对比转化前后的组织形态学表现及免疫组化指标CD21及Ki-67的表达情况。镜下可见，转化过程中淋巴滤泡结构被弥漫分布的大B细胞取代，且滤泡树突状细胞破坏增多，Ki-67表达增强，见图1。

A：高级别FL的组织学表现；B、C：FL组织中CD21、Ki-67的表达(HE，×200)；D：转化后DLBCL的组织学表现；E、F：DLBCL组织中CD21、Ki-67的表达(HE，×200)

图1典型病例2017年4月首次确诊时(上)和2017年12月转化后(下)的组织学表现

2.3近期疗效两组治疗6周期后疗效差异无统计学意义(Z=1.320,P=0.187)，见表2。转化组ORR为73.3%，原发组为82.5%。

表2 两组近期疗效的比较 例

2.4生存分析生存曲线(图2)分析结果显示，转化组预后差于原发组(PFS:χ2=6.097,P=0.014；OS:χ2=4.467,P=0.035)。截止到2019年5月1日，转化组6例因疾病进展去世，中位PFS时间为22个月，中位OS时间为61个月。原发组4例死于疾病进展，1例死于心力衰竭，1例死于呼吸衰竭。

图2 两组PFS(上)与OS(下)生存曲线

3 讨论

FL转化为DLBCL主要发生于Ⅲb级及以上的高级别FL，发病机制目前尚不明确，可能与某些基因的变异有关[11-15]。转化淋巴瘤往往提示易耐药，预后较差。Kridel等[16]认为转化是一个时间依赖性过程，诊断后18个月内发生转化的患者预后更差，生存期更短。在利妥昔单抗应用之前，转化淋巴瘤患者的中位生存时间约为1 a，而利妥昔单抗出现后，生存期得到了有效延长[17-19]。目前，对于FL转化的DLBCL的治疗仍以一线CHOP方案为基础。为更好地评估疗效，本研究中两组均采用CHOP ± R方案治疗6周期。

由FL转化而来的DLBCL与原发DLBCL对治疗的反应性及生存状况国内外报道较少。Magnano等[20]的研究表明，当转化前FL中的弥漫区成分比例大于50%时，其转化后的生存结局与DLBCL相似；同样地，确诊时即转化的FL的预后也与DLBCL类似。本研究中转化组有8例为确诊时即转化为DLBCL，转化组生存时间短于原发组，与上述结果有差异，可能与病例数较少有关。

Ghesquières等[21]分析了60例低级别B细胞淋巴瘤转化而来的DLBCL的预后，5 a无进展生存率和总生存率分别为33%、57%。本研究结果表明，尽管利妥昔单抗的应用改善了转化淋巴瘤患者的疗效及预后，但患者对CHOP方案为基础的治疗反应率仍不理想，这可能与FL的高侵袭性及耐药性等特殊的生物学特性有关。

近年来，对于转化淋巴瘤治疗方案的探索日益增多。在一项Ⅱ期临床试验[22]中，研究者用来那度胺联合利妥昔单抗治疗FL转化的DLBCL，副作用轻微，耐受性良好且缓解时间明显延长。骨髓移植在一些研究中也被证实能够改善转化淋巴瘤的预后，加拿大骨髓移植协会研究发现自体造血干细胞移植后患者的5 a无进展生存率和总生存率可达到55%、65%。同时，一些靶向药物的研究如Bcl-2抑制剂Venetoclax、酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib等在转化淋巴瘤的治疗中也有望取得效果[23-24]。

总之，FL转化的DLBCL恶性程度高，对传统化疗敏感性不如原发DLBCL，预后较差，应进一步寻求更为有效的治疗方法，如高强度化疗、造血干细胞移植等。由于转化淋巴瘤发生率低，本研究中病例数较少，需要进一步扩充样本量深入探索，从而指导临床，使患者获益。