老年痴呆新药，会是我们期待的样子吗

孙永安

2019年，注定是阿尔茨海默病治疗药物发展历史里程中不平凡的一年。首先是美国当地时间10月22日，美国生物科技公司百健宣布，将在2020年年初，为其研发的阿尔茨海默病新药Aducanumab上市提出申请。这一消息的宣布，让百健公司股价飙升37%，弥补了自2019年3月宣布终止新药研制计划以来的损失。

研究表明，若这一药物获得批准，将成为改善阿尔茨海默病患者认知能力的首个针对病因的疗法。

2019年11月2日，国家药品监督管理局公布，有条件批准中国海洋大学、中科院上海药物研究所、上海绿谷制药公司研发的一款治疗阿尔茨海默病的药物——甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）上市注册申请。该药的适用范围是轻度至中度的阿尔茨海默病患者，能改善其认知功能，为患者提供新的治疗方案。此消息一公布，迅速牵动了全球相关医疗人员的神经，吸引了广大患者及家属的眼球。

100年，6种药

阿尔茨海默病也被称为老年痴呆症，最早由德国病理学家Alois Alzheimer于1906年报告。他在第37届德国西南精神病学年会上，报告了一例56岁患严重记忆障碍的女性患者。1910年，学术界为感谢他对这一类疾病的发现，用他的名字对该疾病进行了命名。阿尔茨海默病主要表现为情景记忆下降为主的认知功能下降，伴有行为障碍及精神异常。随着社会的老龄化，该病发病率呈加速上升的趋势，成为继心脑血管病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大原因。

自阿尔茨海默病发现这100多年来，全球用于临床治疗该病的药物只有6个。最早的投入临床的药物是他克林，1993年在美国获批，后来在使用过程中，发现其有严重的肝脏和肾脏毒性，目前已经基本停止使用。1996年，日本卫材公司生产的多奈哌齐获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，这是一个乙酰胆碱酯酶抑制剂，也是目前全球使用量最大的治疗阿尔茨海默病的药物。第三个获批的药物是卡巴拉汀/利斯的明，由诺华公司生产，1998年首次在瑞士获批，是一个双通道的乙酰胆碱及丁酰胆碱酯酶抑制剂。第四个获批的是加兰他敏，由美国强生公司生产，2001年获得FDA批准上市。第五个药物是丹麦灵北公司生产的盐酸美金刚，2002年获批上市。

而2002年至今，没有一个新药获批上市。只有一个新的复方制剂，即多奈哌齐+盐酸美金刚复方制剂投入临床使用。这17年来，无数个充满希望的新药均在关键的临床实验中败下阵来。从阿尔茨海默病药物的研发过程来看，所有公开报道的研发药物中，仅3%的药物进入Ⅲ期临床，而最终能够成功上市的只有1%左右。

虽然药物研发频频失败，但是关于阿尔茨海默病的预防及危险因素的研究进展成果很多。2017年，《柳葉刀》国际痴呆症预防、干预和护理委员会公布，全球超过1/3的痴呆症病例可通过风险影响因素的生活方式干预得到预防。

研究发现，通过提高早年教育水平，控制中年高血压、肥胖及听力下降，改善老年期抑郁、糖尿病、缺乏体力活动、吸烟及社会隔离等问题，有望减少1/3的痴呆患者。这一结果强调，控制可变危险因素对于痴呆的预防具有重要的社会意义，也有望节约卫生经济成本。

在质疑中进步

近来极受关注的甘露特钠胶囊，是中国自主研发的阿尔茨海默病治疗新药。研究结果披露，“九期一”可改善轻度、中度阿尔茨海默病患者的认知功能，与安慰剂相比，主要疗效指标认知功能得到改善。而且，该药具有稳定性及持续性，起效比较快，不良事件与安慰剂相当。据研究者介绍，该药的主要作用机制为通过重塑倡导菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍，达到治疗效果。

据了解，共有1199名患者参加了“九期一”的1、2、3期临床研究。其中对于药物上市指导意义最大的3期临床研究是上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的，全国共34家三甲医院参加。3期临床研究共完成818例受试者服药观察，而整个临床试验由全球知名的新药研发外包服务机构艾坤纬负责管理。这是一项为期36周的临床研究，从研究报告的数据可以看出，主要疗效指标有部分改善。

随着甘露特钠上市日期的临近，对该药提出的质疑声音也连续不断，包括以下几个方面。第一，研究采用ADASCog量表判断疗效，不够客观全面。第二，还有一些关键指标并没有显著的改善。第三，入组的患者大部分没有分析其脑内特异性的生物标记物，因此入组的患者有可能不是真正的阿尔茨海默病患者。

据2018年的统计，全球目前有5000万名阿尔茨海默病患者，每3秒钟就会增加一名新发患者。中国目前的患病人数大约有1000万人。预计到2050年，全球患病人数将会达到1.52亿人，而我国的患病人数也将达到4000万人。2018年的数据显示，全球治理及照料阿尔茨海默病患者相关的费用已经超过万亿美元，给社会及患者家庭带来很沉重的负担。质疑声中，我们更希望新药的上市，能给患者带来福音，真正减轻家庭及社会的压力。