N-乙酰半胱氨酸联合单硝酸异山梨酯对冠心病伴肺部感染病人血压的影响

乙酰半胱氨酸为一种常用的黏液溶解剂，具有较强的溶解黏痰的作用，其分子中含有巯基，能使痰液中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂，从而降低痰液的黏滞性，有利于痰液咳出，故临床中N-乙酰半胱氨酸(NAC)一般作为一种黏痰溶解药使用，在肺部感染的辅助治疗中具有重要作用。Horowitz等[1]研究发现，与单用硝酸甘油相比，合用乙酰半胱氨酸能显著降低急性心肌梗死的发生率，但是症状性低血压的发生率也明显增加。目前由于硝酸甘油不良反应多、作用时间短、耐受性差，在临床上已逐渐被单硝酸异山梨酯所替代，但是单硝酸异山梨酯与N-乙酰半胱氨酸合用对病人的血压是否产生影响，目前相关研究报道不充分。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2016年1月—2019年7月山西白求恩医院冠心病伴肺部感染病人50例，其中男32例，女18例，年龄 60～76(67±2)岁。将50例入选病人随机分为常规组和联合组，每组25例。纳入标准：冠心病合并肺部感染；使用单硝酸异山梨酯治疗冠心病；使用N-乙酰半胱氨酸进行化痰治疗。排除标准：使用血管经张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降压药物治疗；先使用乙酰半胱氨酸后加用单硝酸异山梨酯治疗的病人；期间调整降压药剂量的病人；合并严重主动脉瓣疾病、重度心力衰竭、严重肾病、青光眼等病人；合并低血压者。

1.2 治疗方法 常规组给予冠心病基础治疗及抗感染治疗，应用单硝酸异山梨酯20 mg ，每天2次；联合组在常规治疗的基础上加用NAC 0.2 g，每天3次。监测两组血压，观察治疗前后平均收缩压、舒张压变化。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 两组病人年龄、性别、体重、合用药物等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05。

2.2 两组不良反应发生情况比较 两组发生不良反应主要有恶心、头晕、头痛、腹部不适，其中常规组不良反应发生率为12.0%，联合组不良反应发生率为16.0%，两组比较差异无有统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较 单位：例(%)

2.3 NAC联合单硝酸异山梨酯对血压的影响 单用单硝酸异山梨酯用药治疗组前后收缩压、舒张压无明显下降(P>0.05)，NAC联合单硝酸异山梨酯治疗后收缩压、舒张压较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后收缩压、舒张压比较(±s) 单位： mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa。 与同组治疗前比较，①P<0.05。

3 讨 论

硝酸酯类药物在冠心病治疗中已得到广泛应用，关于乙酰半胱氨酸与硝酸酯类药物之间的相互作用，Arstall等[2]通过一项急性心肌梗死病人参与的随机对照试验证实，乙酰半胱氨酸与硝酸甘油联合治疗急性心肌梗死是安全的，乙酰半胱氨酸能有效增强硝酸甘油抗心绞痛的作用，具有抗氧化活性。因单硝酸异山梨酯能够以原形药物进入全身循环中，生物利用度较高，可以降低总外周阻力，增加心、脑、肾等重要脏器的血流量，从而预防或者逆转长期高血压导致的心、脑、肾等靶器官的损害，故目前已取代硝酸甘油作为冠心病长期治疗、预防血管痉挛的首选药物[3]。Mehra等[4]曾经对心功能不全病人进行一个随机交叉对照试验，证实了单硝酸异山梨酯的耐药性是可以通过联合使用NAC而降低的，但未观察单硝酸异山梨酯与NAC联用时对血压的影响。魏国政等[5]在急性冠脉综合征合并高血压病人的研究中发现，单硝酸异山梨酯联合长春西丁治疗，与未联合长春西丁治疗组比较血压有所下降，但无统计学意义，提示长春西丁联合单硝酸异山梨酯并不能引起血压显著降低。另外，国内针对单硝酸异山梨酯联合其他药物治疗的相关研究较少。在本研究中，针对冠心病合并肺部感染的病人，单硝酸异山梨酯联合使用NAC，结果显示两者联用后血压下降明显，具有统计学意义。提示临床工作中，针对单硝酸异山梨酯联合NAC治疗的病人，需监测血压变化，如合并高血压，必要时需调整降压药物或将降压药物减量，如非高血压病人，需警惕低血压风险，保证重要脏器的血液灌注，减少心、脑、肾等脏器缺血性疾病的发生。

有研究表明，病人长期应用单硝酸异山梨酯可增加氧自由基的生成，血管内皮功能将受到损伤[6-7]，Oelze等[8]也曾通过动物研究发现，应用硝酸酯类药物可引起血管内皮功能损伤、氧化应激和内皮素-1的生成，而这种情况也是硝酸酯类药物产生耐药的原因。巯基的消耗也被认为是一种可能的机制，可以通过补充巯基治疗来延缓硝酸盐耐药性的产生。一氧化氮(NO)是近年来的研究热点之一，它在舒张血管、氧化应激、炎症反应等过程中发挥着重要作用，为拮抗高血压状态，蛋白偶联亚硝铁复合物(DNIC)合成会增多，其或许可通过与非血红素铁反应，来提高血中NO水平[9]。另外NO的增多与胰岛素抵抗之间存在关联，二者互相诱导、互为因果[10]。也有研究认为NO的活化取决于巯基[11]，巯基来源于细胞内的半胱氨酸。而NAC为活性巯基(-SH)的载体、还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，可以补充长期使用硝酸酯类药物所致的巯基消耗。硝酸盐与含有NAC和蛋氨酸等化合物的巯基增强了这种硝酸盐的相互作用，这在体外、体内都得到了证实。因此，巯基的增加可能导致硝酸酯类药物作用的增强。Anilkumar Mehra等在研究中也证实了联合应用NAC可以降低单硝酸异山梨酯的耐药性。另外Boesgaard等[12]通过对动物和健康受试者进行的对照试验，研究了乙酰半胱氨酸对肾素/血管紧张素系统的影响，试验中静脉给予乙酰半胱氨酸能迅速降低血管紧张素Ⅰ的升压活性，推测巯基可能通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)而影响了肾素/血管紧张素系统的功能。在本研究中，NAC联合单硝酸异山梨酯治疗的病人的确出现了明显的血压降低，但是否依赖完整的血管内皮目前尚未得知，为进一步明确是否存在该作用，有待今后选择性筛选受试者，将相关影响基因纳入研究之中。