诺欣妥治疗射血分数下降慢性心力衰竭的临床疗效观察

慢性心力衰竭是指由于心脏结构或(和)功能异常引起心脏泵血减少和(或)充盈功能低下，从而导致持续存在的一种临床综合征[1]，其致残、致死率高，严重影响心血管疾病病人的生活质量及寿命，耗费的医疗资源也日益增加[2]。因此，如何有效地提高慢性心力衰竭病人的生活质量、延长寿命是目前临床研究的重点。根据左室射血分数(LVEF)的高低，2016年欧洲心脏病协会发布了关于急慢性心力衰竭诊断和治疗新的指南[3]，分为射血分数下降的心力衰竭(HFrEF， LVEF<40%)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF， LVEF≥50%)、 射血分数中等的心力衰竭(HFmrEF， 40%≤LVEF<50%)。目前，在射血分数下降的慢性心力衰竭病人的治疗过程中，药物治疗仍然是基础。在过去的30多年中，β-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂“金三角”药物的应用，使射血分数下降的慢性心力衰竭病人的药物治疗取得了巨大的进展。近几年，伴随着左西孟旦、重组人脑利钠肽、伊伐布雷定及沙库巴曲缬沙坦(诺欣妥)等新型药物相继应用于临床，使射血分数下降的慢性心力衰竭病人的药物治疗再上一个新台阶，取得了明确疗效，并且获得了各国指南的推荐、认可[1，4-5]。 2017年7月26日诺欣妥在国内获批上市，但其相关研究均来源于国外的Ⅲ期临床药物试验，在国内的应用效果研究较少，目前尚属起步阶段。本研究观察诺欣妥治疗射血分数下降的慢性心力衰竭病人的临床疗效，现总结探讨其作用机制如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年10月—2018年3月在潍坊市中医院心血管病科门诊及住院治疗的射血分数下降的慢性心力衰竭病人86例。按纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，Ⅱ级12例，Ⅲ级45例，Ⅳ级29例。将86例病人按照随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组43例，男21例，女22例；年龄48～73(60.7±11.5)岁。对照组43例，男20例，女23例；年龄47～75(60.9±11.9)岁。两组病人性别、年龄、吸烟史、血压、合并稳定型心绞痛、糖尿病、心律失常等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：参照2016年欧洲心脏病协会心力衰竭指南诊断的标准[6]。排除标准：LVEF≥40%的病人；同时患有肿瘤性疾病、肝肾功能不全、对本药不耐受及患有其他系统严重疾病的病人；心包疾病、心脏瓣膜病。本研究经潍坊市中医院伦理委员会批准，在病人及家属充分了解本研究过程的基础上同意并签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组予以缬沙坦(北京诺华制药股份有限公司，国药准字：H20040217)、螺内酯(上海新黄河制药有限公司，国药准字：H31021273)、美托洛尔缓释片(英国阿斯利康公司，国药准字：J201X0098)及其他西药治疗。治疗组予以诺欣妥(瑞士诺华公司 中国药品电子监管码：83490530000004849741)、螺内酯、美托洛尔缓释片及其他西药治疗，如入组前服用ACEI，须停用48 h后换用诺欣妥，根据病人耐受情况，加至个人耐受最大剂量或目标维持量，疗程均为6个月。

1.3 观察指标 两组治疗前后左心功能测定由固定的两名具有丰富经验的超声医师采取经胸检测法，完成彩色多普勒超声心动图检测，采用美国飞利浦公司彩色多普勒心脏超声仪。测量两组左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF，治疗前及治疗后6个月，空腹抽取病人肘静脉血各4 mL分离血清后，采用酶联免疫法检测，试剂盒由武汉优尔生商贸有限公司提供，严格按照说明书进行操作，分别测量所有病人的血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)水平。

1.4 疗效评定标准 显效：心功能得到显著改善，程度达到Ⅰ级或由Ⅳ级达到Ⅱ级；有效：心功能有一定的改善，程度提高一个级别；无效：心功能未能改善；恶化：心功能恶化一个级别或更多[7]。

2 结 果

2.1 两组临床基线资料及病例完成情况 按照试验脱落率不超过20%的标准，在研究过程中脱落病人6例(1例失联，3例没有按规定服用药物，2例死亡)，最终观察病例80例，其中治疗组40例，对照组40例。两组临床基线资料详见表1。

表1 两组临床基线资料比较(±s)

注：1 mmHg =0.133 kPa。

2.2 两组治疗前后左心室功能比较 治疗后治疗组LVEDD、LVESD明显低于对照组(P<0.05)，LVEF明显高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后左心功能参数比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.3 两组细胞因子及炎症标志物变化情况 治疗组治疗前与对照组比较，TNF-α、IL-6、CRP水平差异无统计学意义(均P>0.05)。经治疗后两组TNF-α、IL-6、CRP均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，治疗组TNF-α、IL-6、CRP治疗后较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清细胞因子及炎症标志物比较(±s)

与对照组治疗后比较，①P<0.01。

2.4 两组临床疗效 治疗组总有效率为95.00%，对照组为75.00%，两组比较差异有统计学意义(χ2=7.012，P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 单位： 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=7.012，P<0.05。

3 讨 论

慢性心力衰竭是一组复杂而严重的临床综合征，见于各种终末期心脏病，病人出现心肌收缩或舒张功能不全，继而引发全身组织、器官的灌注不足[8-9]。有资料表明，其5年及10年生存率很低[10]，其中射血分数下降的慢性心力衰竭是最常见的慢性心力衰竭类型，其病情重，致死率高，因此，临床上应尤重视对其的诊断和治疗。

目前已经有大量的研究表明，在心力衰竭病程进展过程中，炎性因子发挥着至关重要的作用[11-14]，因此，有很多学者指出检测炎性因子水平变化，既可以反映心力衰竭发生、进展，又可以揭示其发生的潜在机制，更好地指导临床治疗，前期研究较多的有IL-6、TNF-α、CRP等炎症因子。IL-6是一种具有多种生物学功能的糖蛋白，慢性心力衰竭时血清IL-6升高，其活性也显著增高，与特异性受体相结合，激活心肌细胞信号转导受体复合物，发挥细胞毒性作用，诱导心室重构[15]。国内外研究表明，IL-6既可以作为心血管事件危险性的预测因子，又能够作为反映慢性心力衰竭严重程度的重要参考指标[15-16]。TNF-α是一种由单核-巨噬细胞、淋巴细胞合成分泌的、具有多种生物学功能的细胞调节因子，不仅能够介导炎性反应的发生，损伤血管内皮细胞，加速心肌细胞的凋亡、坏死，还能够促进血管新生，促进内皮细胞过度增生。有研究表明，其生物学作用与肺水肿、心功能不全及心肌肥厚存在着密切的相关性，随着心力衰竭程度的加重，其水平也会逐步增高[17-18]。CRP是由IL-6激发，于肝脏产生的一种急性时相反应蛋白，其介导血管内皮损伤，介导心肌细胞的凋亡、坏死，导致心力衰竭的发生和发展。Koller等[19]研究发现，CRP浓度升高，可以作为心力衰竭病人预测心血管不良事件的独立危险因子。本研究采用诺欣妥对慢性心力衰竭病人进行短期6个月的干预，结果显示诺欣妥可以降低射血分数下降慢性心力衰竭病人的血清IL-6、TNF-α、CRP，同时改善病人心功能，并明显提高病人的LVEF值。

诺欣妥是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的代表药物，它是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1∶1摩尔比例结合而成的盐复合物，可以通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶，使内源性利钠肽的降解减缓，提高心房钠尿肽的促尿钠排泄和利尿作用，并抑制醛固酮的激活，同时由缬沙坦抑制沙库巴曲带来的血管紧张素Ⅰ、Ⅱ和内皮素-1浓度升高的不利作用，进而起到舒张血管、利尿、利钠以及预防、改善心肌重构的作用[20]。在PARADIGM-HF研究[21]中，应用血管紧张素(Ang)受体脑啡肽酶抑制剂治疗慢性心力衰竭，可使心血管死亡或心力衰竭住院发生率显著降低20%[22]。因此，诺欣妥是一种更有效的替代ACEI或AngⅡ受体拮抗剂治疗射血分数下降慢性心力衰竭药物，并且可能影响治疗的基本方法[23]。但由于本研究为单中心研究，样本量较小，结果可能存在偏倚，故仍有待多中心、大样本的研究进一步探讨。