D-二聚体联合血栓弹力图预测脑出血后下肢深静脉血栓形成的应用价值

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，占全部脑卒中的20%～30%，主要原因为脑血管病变，高血脂、高血压、糖尿病、血管老化、吸烟等可引起脑血管病变的因素均可引起脑出血发生[1]；脑出血病人术后在上述危险因素存在的同时，往往需要长期卧床、偏瘫及脱水药物使用，极易伴发下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)，若不能及时发现和处理，极易造成下肢功能丧失，栓子脱落随血液循环进入肺部引起肺栓塞，危及病人生命安全。DVT发生最常见的原因就是血液高凝状态，选取一种合适的方式监测凝血功能对于早期预测血栓形成具有重要意义。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)作为一种能够提供血栓形成过程中动态数据和图像的手段被广泛应用于评估凝血功能中[2-3]。国外研究指出，利用TEG各指标在血栓形成过程中呈现不同变化，可作为早期预测血栓形成的一种方式[4]。研究表明，D-二聚体(D-D)能够有效反映机体纤溶亢进程度，对于病人凝血功能的预测和动态监测具有较高的应用价值，且能够作为预测血栓形成的重要标志物[5]。本研究旨在探讨D-D联合TEG在早期预测脑出血病人下肢DVT形成中的诊断价值，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2016年2月—2018年1月收治的91例脑出血病人临床资料，根据超声检查有无下肢DVT形成分为非DVT组(67例)与DVT组(24例)。纳入标准：经头颅CT检查证实为脑出血；DVT组病人经超声及静脉造影确诊；行手术治疗；年龄18～65岁；无血液系统疾病及肝肾功能损害；无出血倾向；发病前6个月未服用抗凝药物。排除标准：脑动脉瘤、动静脉畸形未行介入栓塞治疗者；血液病病人；短期内服用过避孕药、糖皮质激素、非甾体类抗炎药者；其他不符合纳入研究的病人。非DVT组男44例，女23例，年龄19～65岁；DVT组男16例，女8例，年龄18～60岁。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 检查方法

1.2.1 TEG检测 空腹抽取病人静脉血2 mL置于枸橼酸钠抗凝管中，而后将血液样本注入高岭土激活剂瓶中，轻轻摇晃混匀后静置4 min使其充分激活；开启CFMS西芬思血栓弹力仪，连接电脑软件系统，调试仪器及软件运转正常；打开高岭土试剂瓶，用微量加样器吸取340 μL血液标本，沿TEG剂上的普通杯内壁缓慢加入，注意避免出现气泡；点击电脑软件系统中“开始”按键，进行检测；直至CL参数值两边无星号闪烁时表示扫描结束，终止检测。从采血至检测完成须在2 h内。

1.2.2 凝血指标和D-二聚体检测 抽取病人静脉血4 mL ，采用CA-7000全自动血凝检测仪检测病人凝血指标，包括凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)及D-D。

1.2.3 DVT检测 由我院超声科专业技术人员采用PhilipsHDI500彩色多普勒超声诊断仪检查病人双侧股动脉、股静脉，线阵探头5～12 MHz，凸阵探头2～5 MHz。

1.3 观察指标 ①TEG指标：凝血反应时间R值、凝固时间K值、最大血凝块强度(MA值)、凝固角(α值)；②凝血指标：PT、INR、APTT、TT、FIB；③D-D水平。

2 结 果

2.1 两组TEG指标比较 DVT组R值、K值 低于非DVT组，MA值、α值 高于非DVT组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人TEG指标比较(±s)

2.2 两组凝血指标和D-D水平比较 DVT组FIB、INR、D-D高于非DVT组，PT 、APTT、TT 低于非DVT组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组凝血指标和D-D水平比较(±s)

2.3 TEG和D-D评价脑出血后DVT形成的ROC曲线 ROC曲线显示，TEG指标及D-D在预测DVT形成的AUC和95%CI见表3 。最佳截点分别为：R=5.03 min，K=1.22 min， MA=75.49 mm，α=72.16°，D-D=0.63 μg/mL。详见图1。

表3 TEG指标和D-D评价脑出血后DVT形成的AUC

图1 TEG和D-D评价脑出血后DVT形成的ROC曲线

2.4 TEG和D-D评价脑出血后DVT形成的诊断效能 以ROC曲线获得的最佳截点，TEG联合D-D诊断DVT的准确率、灵敏度、阳性预测值明显高于TEG和D-D单独诊断。详见表4。

表4 TEG和D-D评价脑出血后DVT形成的诊断效能 单位：%

3 讨 论

脑出血病人术后多伴发中枢神经系统功能紊乱，加之脑出血后应激、卧床及肢体瘫痪等多方面原因，极易并发DVT。传统凝血指标仅能够针对血栓形成过程中某个特定阶段或某些特定成分进行判断，无法动态检测血栓形成全过程[6]。TEG作为一种动态检测血液凝固过程的分析处理方法，能够完整地监测从凝血开始至血栓形成的全过程。国外研究报道，机体纤维蛋白原含量和血小板活性高低直接影响TEG中的MA值[7]。且有研究表明，在诊断创伤性凝血方面，TEG指标优于传统凝血指标检测，能够准确评估病人纤溶状态，预测出血风险，评估预后[8-9]。有报道显示，D-D作为纤维蛋白活化降解后的产物，当脑出血病人机体血液处于高凝状态时，在多种因素作用下激活机体纤溶系统，D-D水平会出现升高[10]。多项研究已经证实TEG能够有效监测血栓形成，动态分析抗凝药物疗效，减少病人出血风险[11]。但关于TEG预测血栓形成的诊断效能尚无统一认识，对于存在DVT形成风险的病人是否能够在TEG监测下进行正确预防值得关注。

血栓弹力图监测常用指标R值、K值、MA值、α值，其中R值主要反映内源性、外源性凝血途径中的凝血因子活性；K值是指凝血块形成的时间及速率，与纤维蛋白原水平息息相关；MA值是指图像最大振幅，反映血块稳定性和强度，与血小板活性和纤维蛋白原水平有关，其中血小板活性能够直接影响血凝块稳定性和强度；α角主要反映纤维蛋白原功能。各项指标的意义在于：①R值正常范围为5～8 min，当R值过高时则表示凝血因子含量不足或存在外源性抗凝剂，机体处于低凝状态，有出血风险；相反，当R值<5 min时，提示凝血因子过多或活性较强，存在血栓形成风险[12]；②K值正常值为1～3 min，当K值<1 min时提示纤维蛋白原功能增强，存在血栓形成风险；反之，当K值>3 min时有出血风险；③MA值正常为50～70 mm，当MA>70 mm时提示纤维蛋白功能亢进或血小板活性增强，有血栓形成风险；④α角>72°时提示血栓形成风险增高。本研究结果显示，DVT组R值、K值低于非DVT组，MA值、α值高于非DVT组；在凝血指标方面，DVT组PT、FIB、INR、D-D高于非DVT组，APTT、TT低于非DVT组，可以看出DVT组促进血栓形成的各项指标均高于非DVT组，说明TEG各指标和D-D能够较好地体现存在DVT病人和无DVT病人的差异。

TEG已在国外许多医院用于预防DVT及形成后的动态随访，血栓形成的过程能够在TEG图像上得到很好的体现[13-14]。本研究ROC曲线显示，TEG指标及D-D在预测DVT形成的AUC和95%CI中R值、K值、MA值、α值、D-D各指标在评价DVT形成中均具有较高的AUC，且根据ROC曲线获得的截断值，得出TEG联合D-D诊断DVT的准确率、灵敏度、阳性预测值明显高于TEG和D-D单独诊断，与张静[15]报道结果相符合；也有不同研究结果显示，D-D在预测DVT方面精确度不够，仅可以作为排除指标使用[16]。有研究通过对膝关节置换前后D-D浓度进行动态监测，得出D-D体对于DVT发生具有较高的灵敏度，但特异性较低，临床假阳性率高[17]。但目前国内外较为公认的观点是D-D水平小于0.5 μg/mL时可基本排除DVT发生的风险[18]。TEG在指导手术输血、创伤病人救治及多种心脑血管疾病的抗凝治疗中具有积极意义[19]；TEG预测DVT的Meta研究中得出TEG图联合其他凝血监测指标能够明显提高预测DVT的准确率[20]。

本研究分析了TEG联合D-D在早期诊断DVT形成中的价值，与传统凝血指标相比，TEG是一种能够动态监测血栓形成的重要手段，简单快速，可在床边进行；但TEG无法监测血小板和血管内皮的相互作用，且低温条件下TEG检测准确性受到很大影响；另外，本研究样本量较小，得出的截断值参考意义有限，后期还需要大样本长期随访研究进一步论证。

综上所述，TEG联合D-D在早期预测DVT形成中具有较高的诊断价值，其中R≤5.03 min，K≤1.22 min， MA≥75.49 mm，α≥72.16°，D-D≥0.63 μg/mL可作为评估DVT形成的参考指标。