厄贝沙坦联合六味地黄丸对阴虚阳亢型原发性高血压伴早期肾损害病人炎性因子的影响

王梦楠，刘军红，张瑞芳2，陈国华

近年来，高血压所致的终末期肾病发病率逐年上升[1]，肾损害是高血压发展过程中较严重的并发症[2]。肾损害严重程度与高血压持续时间呈正相关。相关研究表明，重度高血压病人终末期肾病发病率是正常血压病人的11倍，高血压所致的肾损害不容忽视，因此，高血压肾损害早期肾脏功能和结构已有损害，由于肾脏具有较强的代偿储备能力，病人除夜尿增多外，常无其他不适症状，常得不到足够重视[3]。高血压早期肾损害具有可逆性，及早发现并予以适当治疗可延缓甚至阻止其发展，对高血压早期肾损害的研究及治疗具有重要意义[1]。本研究观察厄贝沙坦联合六味地黄丸对阴虚阳亢型原发性高血压伴早期肾损害病人炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于潍坊市人民医院保健三科住院及高血压病专家门诊就诊的阴虚阳亢型原发性2级高血压(中危组)伴早期肾损害病人86例，年龄60～70岁，男52例，女34例。所有病人均自愿加入临床研究并签署知情同意书，符合纳入标准。将86例病人按照随机数字表法分为试验组和对照组，各43例。试验组，男28例，女15例，年龄(65.72±2.88)岁；对照组，男24例，女19例，年龄(64.79±2.97)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准和排除标准 根据《中国高血压防治指南》中2级高血压诊断标准：未服用降压药物时，非同日3次测量血压[4]：收缩压(SBP)160～179mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压(DBP)100～109 mmHg。选取指南中的心血管风险水平分层的中危病人，2级高血压病人无(或)合并1个或2个其他危险因素。高血压早期肾损害诊断：肾功能正常，尿蛋白阴性，肌酐、尿素氮等均在正常范围，出现尿微量白蛋白(mALB)或β2微球蛋白(β2-MG)[5]、胱抑素C(Cys-C)[6-7]升高。阴虚阳亢证诊断标准：参考《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗高血压的临床研究指导原则》，主症符合3条标准或以上，不伴有或伴有次症1条或2条标准即可诊断[8]；疗效判定标准分为显效、有效、无效。排除标准：继发性高血压、肾性高血压、各种原因导致的继发性肾损害、H型高血压[9]、代谢性疾病、恶性肿瘤、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂禁忌证者。

1.3 方法 详细询问病史，准确判断病情。设计洗脱期为1周，治疗前1周两组每日晨起空腹口服安慰剂1片进行洗脱。基础方案：所有病人均口服瑞舒伐他汀钙片(南京正大天晴制药有限公司生产，国药准字H20080670，规格：每片10 mg)10 mg，每日1次；阿司匹林肠溶片(拜耳集团 Bayer S.p.A．，国药准字 J20130078，规格：每片100 mg)100 mg，每日1次。研究方法：两组每日晨起空腹口服厄贝沙坦(商品名吉加，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20000513，规格：每片150 mg)150 mg，每日1次；试验组加用六味地黄丸(仲景宛西制药股份有限公司生产，国药准字Z41022128)8丸，每日3次。两组均连续治疗8周。

1.4 观察指标 研究开始前1天采集病人空腹静脉血，测定项目：血常规、尿常规、便常规、凝血系列、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、血脂、血糖；检测Cys-C、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。嘱病人排空晨尿后饮用500 mL清水，留尿后测定β2-MG、mALB。

1.4.1 血压 参照《中国血压测量指南》进行测定[10]，测定时间07：30～08：00，血压计：台式水银血压计，所有病人安静休息5 min以上，待情绪及身体状态稳定后测量治疗前后SBP、DBP，测量2次取平均值。

1.4.2 生化指标 β2-MG、mALB测定均由潍坊市人民医院检验科测定。Cys-C采用免疫比浊法；hs-CRP采用免疫法比浊法；IL-6和TNF-α采用酶联免疫吸附法(ELISA)。

2 结 果

2.1 两组血压水平比较 治疗前，两组SBP和DBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SBP和DBP较治疗前降低，且试验组均明显低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组血压水平比较(±s) 单位：mmHg

与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.2 两组治疗前后血清β2-MG、mALB和Cys-C比较 治疗前，两组血清β2-MG、mALB和Cys-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组β2-MG、mALB和Cys-C较治疗前降低，且试验组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

组别例数时间β2-MG(mg/L)mALB(mg/L)Cys-C(μmol/L)试验组43治疗前0.77±0.3921.45±1.852.00±0.54治疗后0.12±0.05①②13.93±1.33①②1.05±0.15①②对照组43治疗前0.76±0.3621.28±1.791.93±0.52治疗后0.52±0.14①18.89±0.97①1.57±0.23①

与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 两组治疗前后血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比较 治疗前，两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6较治疗前均下降，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

组别例数时间hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)试验组43治疗前10.28±1.7359.43±7.1172.57±10.02治疗后2.87±0.95①②16.48±4.74①②46.44±3.46①②对照组43治疗前10.11±1.5758.21±6.3671.57±9.08治疗后5.86±0.88①30.86±5.74①61.09±6.09①

与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.4 两组治疗后阴虚阳亢证证候疗效比较 治疗后，两组阴虚阳亢证证候疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗后阴虚阳亢证证候疗效比较

注：两组证候疗效比较，Z=-4.47，P=0.01。

3 讨 论

原发性高血压发病一定时间后可能引起全身细小动脉硬化，出现相应靶器官损害，高血压肾病是高血压发展至后期的严重并发症[11-13]。高血压肾损害早期，监测肾功能时，肌酐、尿素氮等不升高，检测肾功能均在正常范围[14]，监测尿常规时尿检测不到蛋白[15]，但血清β2-MG、mALB、Cys-C等有不同程度升高。炎性反应在高血压与动脉粥样硬化中发挥桥梁作用，加快动脉粥样硬化发展[16]。高血压发生发展时血液对肾脏血管壁内皮冲击力增大，异常血流冲击内皮导致其处于微炎症状态，引起各种炎性因子如hs-CRP、TNF-α和IL-6等不断释放，炎性因子释放进一步损害肾脏血管内皮细胞，刺激炎症反应，又促进炎性因子产生[17]。

高血压在中医学属“眩晕、头痛”范畴，高血压阴虚阳亢型病人常见眩晕、头痛、腰酸、膝软，五心烦热、心悸、失眠、耳鸣、健忘、舌红、少苔、脉弦细等症状。临床观察发现60～70岁老年高血压早期肾损害病人，辨证多以阴虚阳亢型为主，尤其以肾阴虚为甚，因年高者肝肾大多亏虚，肝肾阴虚，阴不治阳，水不涵木，说明高血压病发病可能与机体肝肾阴精不足有关。因此，在降压同时应注意对阴虚证的预防及治疗。

厄贝沙坦是临床常用的长效血管紧张素转换酶1受体(AT1)拮抗剂，选择性作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体AT1亚型[18]，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体结合，抑制醛固酮释放和血管收缩，产生长效的抗高血压作用[19]，是原发性2级高血压病人的常规一线用药。厄贝沙坦通过扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压，减少尿蛋白排泄。AngⅡ不仅会引起血管收缩，而且会激活炎症反应，其诱导血管平滑肌细胞和血管内皮细胞产生超氧化物阴离子，直接损伤血管壁[20]，其降压作用平稳，药物不良反应少。

六味地黄丸通过三补三泻之法，填精滋阴补肾。方中重用熟地为君，添精益髓，滋补阴精；臣以山萸肉补养肝肾；山药双补脾肾；佐以泽泻利湿泻浊，并防熟地之滋腻；牡丹皮清泻相火；茯苓健脾渗湿；配山药补脾而助健运。六味地黄丸具有调节免疫功效，发挥非特异性抗炎作用[20]。六味地黄丸对治疗慢性肾小球肾炎具有良好的改善临床证候，消除水肿及尿蛋白、改善肾功能作用[21]。临床关于六味地黄丸的应用较广泛，对糖尿病、肾病、心血管疾病均有不同程度的缓解。六味地黄丸联合降压药能降低高血压病人心肌耗氧指数，逆转心肌肥厚，改善左心室功能，保护血管内皮，防止动脉硬化，对高血压所致心脏损害有明显保护作用[22]。

目前，临床治疗高血压是将高血压药物与中成药结合，进一步提高抗高血压疗效，并保护相应的靶器官。本研究结果显示，治疗后，两组SBP和DBP较治疗前降低，且试验组均明显低于对照组(P<0.05)；治疗后，两组β2-MG、mALB和Cys-C较治疗前均降低，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6较治疗前均下降，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组阴虚阳亢证证候疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，厄贝沙坦联合六味地黄丸降压疗效明确，且对肾脏的保护作用显著，在降压基础上可进一步改善原发性高血压早期肾损害并降低炎性因子水平。