矛盾性失眠患者循环交替模式分析*

徐碧云 蔡庆豪 麦润汝 杨志敏

主客观睡眠存在差异是失眠患者的特征之一，即使使用药物后睡眠质量有所改善，也有同样情况出现[1]。这种主客观睡眠差异成为治疗失眠的一个挑战[2]。近十年来，主客观睡眠差异的机制研究不断深入，但尚不完全清楚。矛盾性失眠(Paradoxical Insomnia，Par I)是睡眠质量主客观差异显著的睡眠疾病。这类患者具有失眠和日间功能损害的主观体验，但多导睡眠呼吸监测(Polysomnography，PSG)等客观检查却显示患者睡眠接近正常。国际睡眠障碍分类第2版(The International Classification for Sleep Disorder-2，ICSD-2)[3]指出Par I患者可能存在目前检查手段尚不能识别的微小生理异常。因此，本研究拟比较Par I、原发性失眠(Primary Insomnia，PI)患者和无睡眠障碍的对照人群的循环交替模式(Cyclic Alternating Pattern，CAP)参数，旨在从睡眠微结构这一新角度反映患者的主观睡眠体验，为Par I主客观睡眠差异的病理生理研究提供基础。

1 对象与方法

1.1 对象 来自2016年5月～2017年11月在广东省中医院睡眠监测室进行睡眠监测的失眠患者。纳入标准：(1)符合国际睡眠障碍分类第3版(The International Classification for Sleep Disorder-3，ICSD-3)[4]关于Par I或美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-Ⅳ)关于PI的诊断标准，其中Par I患者的PSG睡眠总时间和监测结束后询问的主观睡眠总时间差异≥2 h，PI患者该差异≤1 h；(2)年龄18～70岁；(3)初中以上学历；(4)生命体征平稳，神志清楚，有一定表达能力；(5)允许患者服用镇静催眠药物。排除标准：(1)妊娠或哺乳期妇女；(2)精神发育迟滞者，酒精或物质滥用或依赖者；(3)共病精神分裂症、双相情感障碍、焦虑症、抑郁障碍、偏执性精神病等精神疾病；(4)伴有严重心、肝、肾功能不全、甲状腺功能亢进、神经疾病、颅脑外伤等严重躯体疾病，或者可能影响睡眠结构、睡眠监测结果的疾病；(5)符合其他睡眠障碍诊断标准，如睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征等。共收集失眠患者101例，经整夜PSG和主观睡眠总时间评估，最终58例患者纳入研究，分为Par I组(28例)和PI组(30例)。对照组来自社区和学校的健康人群。入组标准：(1)年龄18～70岁；(2)初中以上学历；(3)生命体征平稳，神志清楚，有一定表达能力；(4)无失眠主诉。排除标准：(1)有严重心、肝、肾功能不全、甲状腺功能亢进、神经疾病、颅脑外伤等严重躯体疾病，或者可能影响睡眠结构、睡眠监测结果的疾病；(2)符合DSM-4任一疾病诊断标准；(3)睡眠监测当晚由于首夜效应影响睡眠监测报告或主观睡眠体验者。共需纳入10名[5]。共收集对照16名，排除由于首夜效应导致的客观睡眠异常者6名，最后纳入10名。本研究经相关伦理委员会批准。所有受试者签署知情同意书。Par I组男17例，女11例；平均年龄(36.50±10.16)岁；未婚8例，已婚18例，离异/丧偶2例；有失眠家族史3例。PI组男25例，女5例，平均年龄(34.97±11.30)岁；未婚11例，已婚18例，离异/丧偶1例；有失眠家族史1例。对照组男5名，女5名，平均年龄(26.90±2.89)岁；未婚7名，已婚3名；有失眠家族史1名。三组性别构成、平均年龄、婚姻状况、失眠家族史比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 评估方法 客观睡眠所有被试进行1晚PSG。被试在单人独立睡眠室，使用美国产Nicolet多导睡眠脑电图，脑电电极采用国际10-20标准。PSG分析参照美国睡眠医学会(American Academy of Sleep Medicine，AASM)分析标准，睡眠参数包括入睡潜伏期、睡眠总时间(TST)、睡眠期时间、睡眠效率、Ⅰ期睡眠(S1)与Ⅱ期睡眠(S2)及慢波睡眠(SWS)的时间和比例、快速眼动睡眠相(REM)时间与比例。根据被试PSG记录进行CAP分析，CAP判断标准参考Terzano MG等[6]制定的标准，最后形成参数CAP总时间、CAP与非快眼动睡眠(NREM)百分比[CAP/NREM,(%)]、CAP与TST百分比[CAP/TST(%)]、总循环次数、总序列次数、CAP指数、A时相平均时间、B时相平均时间、A每亚型的总数、平均时间和比率、CAP序列在每一睡眠分期的数目、时间和率。

1.2.2 评估工具 主观评估所有被试在睡眠监测后完成主观睡眠总时间评估和匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评估。前者评估内容包括：你昨晚睡了几个小时？昨晚入睡需要多长时间？PSQI共有18个条目，分为7个因子，分别为主观睡眠质量、入睡潜伏期、睡眠持续性、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物使用和白天功能紊乱。每个因子按0～3级计分，总分0～21分。总分越高，失眠程度越严重。评估采用自填的方式，PSQI测评采用统一标准语，调查员为经过相关SOP培训的临床医生。

2 结果

2.1 三组PSQI评分比较 除PSQI睡眠药物使用因子分(χ2=5.773，P=0.056)外，三组的PSQI总分及各因子分比较差异均有统计学意义(P<0.05)。经两两比较结果显示，Par I组和PI组的PSQI总分及除睡眠药物使用因子外的其他因子分均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 三组PSQI评分比较

2.2 三组PSG参数比较 三组PSG中，TST(χ2=7.713，P=0.021)、睡眠效率(χ2=7.258，P=0.027)和REM时间(χ2=8.456，P=0.015)比较差异有统计学意义。经两两比较结果显示，Par I组TST(P=0.017)、REM(P=0.015)时间高于PI组。PI组的睡眠效率低于对照组(P=0.048)。见表2。

表2 三组PSG参数比较

2.3 三组CAP参数比较 CAP总出现时间、CAP/TST、总循环次数、B相平均时间、S2 CAP数目、S2 CAP时间、A1亚型总数及A1平均时间符合正态分布(P>0.05)。三组比较，CAP总出现时间(F=3.178，P=0.048)、CAP/NREM(χ2=7.459，P=0.024)、CAP/TST(F=3.866，P=0.026)、S2 CAP时间(F=3.296，P=0.043)、S2 CAP率(χ2=7.413，P=0.025)和A1百分比(χ2=8.572，P=0.014)比较差异均有统计学意义。经两两比较，Par I组和PI组CAP总出现时间、CAP/NREM、CAP/TST、S2CAP时间、S2CAP率及A1百分比均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 三组CAP参数比较

3 讨论

国内外研究表明，过度觉醒是失眠的主要病理机制之一。失眠患者的焦虑水平升高，基础代谢率增加，全脑血糖消耗量增加，皮质醇水平升高，NREM α波、β波以及θ增加，减少，以及事件相关电位出现异常[7,8]。本研究结果显示，Par I患者的多个CAP参数高于对照组，表现在CAP总出现时间、CAP/NREM、CAP/TST、S2CAP时间、S2CAP率及A1百分比上。CAP是明显突出于背景脑电图的一系列短暂脑电事件，它不仅关注事件的总数，更关注事件持续的时间以及比例，能精确地反映睡眠的完整性和片段化程度[9]。一个CAP循环包括A时相和B时相。其中，A时相分为A1、A2、A3亚型。其中A1亚型与深睡眠相关[10]。研究显示，CAP是评价睡眠稳定性的良好指标，也是反映大脑皮层觉醒的指标之一[10,11]。因此本研究结果提示，Par I患者的睡眠不稳定，连续性差，处于过度觉醒水平。这与国外的研究结果一致：Parrino L等[12]对Par I患者与年龄和性别相匹配的健康对照各20例进行CAP研究显示，Par I患者的总CAP率、S1CAP率、S2CAP率以及A2亚型高于对照组。

本研究结果还显示，三组的PSQI和CAP参数两两比较结果趋势相似：当两组患者的PSQI因子分比较差异有统计学意义时，则两组CAP相应参数比较差异也有统计学意义；若两组的PSQI因子分比较差异无统计学意义时，则两组CAP相应参数比较差异也无统计学意义。这提示CAP参数可能与主观睡眠体验相关。这是因为CAP反映的是患者觉醒程度，CAP高，主观睡眠体验差，主客观睡眠总时间差异大。但由于本研究样本量不大，尚需要进一步研究。

既往关于失眠患者的CAP研究多仅纳入失眠症患者和健康对照进行比较[9～12]，本研究除设立Par I组和对照组外，还设立PI组，更全面地反映CAP与主观睡眠质量的关系。由于主客观睡眠质量差异是失眠症患者的普遍特点，为使研究对象同质性更好，本研究同时严格限定了Par I的主客观总睡眠时间差异≥2 h，而PI是≤1 h。

本研究的主要不足之处在于样本量较小。根据多因素分析的样本量估计，样本量至少是变量数目的5～10倍[13]，选择CAP 5个核心，故Par I组和PI组样本量各为30例。在以后的研究中可以进一步扩大样本量，进行亚组分析，或进行相关性分析以及与积极睡眠状态者比较。同时本研究在设计时未充分考虑年龄对脑电生理的影响，在日后的研究中应缩窄年龄跨度，提高样本同质性。