血液病与创伤后应激障碍症状的相关性研究进展*

张 黎 钟汝润 李锦惠 董正娇 冯林森

个体在遭遇或对抗威胁生命安全、严重物理伤害、身体或心理上的胁迫等创伤性事件后可能出现创伤后应激障碍症状(Posttraumatic Stress Symptoms, PTSS)，其主要包括创伤性再体验、警觉性增高、回避/麻木等三组核心症状，抑郁症状也可能与PTSS伴随发生，严重时可能发展为创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)[1,2]。研究发现，经历过严重创伤性事件的个体大约有三分之一会发展成PTSD，诸如癌症、器官移植、心脑血管意外、严重传染性疾病、严重外伤等威胁生命健康的重大疾病是导致PTSD的一类常见应激源[3]。越来越多的证据表明，一些血液系统疾病也可能导致对患者生理健康、心理健康、社会功能、经济状况等方面的严重威胁，造成患者承受巨大的创伤性压力，导致患者出现PTSS乃至罹患PTSD。值得注意的是，目前国内对血液系统疾病与PTSS的相关性问题关注度不足，尚缺乏这方面的研究报道。因此，本文通过文献回顾，对国内外血液系统疾病与PTSS的相关性、影响因素、不良结局、干预对策等方面的研究进行综述。

1 急性白血病与PTSS

急性白血病(Acute Leukemia, AL)具有病情危重、进展迅速、治疗风险大、复发率高、病死率高、经济成本高等一系列特点，患者需要在短时间接受这一突如其来的创伤性事件，并在尽可能短的时间内做出治疗决定，在临床上，非常容易诱发患者出现PTSD。Rodin G等[4]在加拿大多伦多对招募的200例各种类型AL患者研究发现，14%的患者符合急性应激障碍诊断标准，18%的患者符合亚急性应激障碍的标准，由此可见，大约有三分之一的AL患者可能合并PTSD；统计学分析显示PTSD与患者躯体症状、躯体症状困扰、依恋焦虑、感觉医患沟通困难、精神幸福感较差等因素相关。

医患沟通可能是AL患者产生PTSS的一个重要影响因素。AL患者在与医务人员的交流沟通中可能因为“患者对诊断感到突然和意外”、“患者难以处理复杂的诊断信息，难以选择治疗方案”、“医患缺乏沟通，患者缺乏医生的情感支持”、“治疗疗效及病情预后的不确定性”等四个方面的问题，加重患者的心理压力，导致患者产生PTSS[5]。研究还发现，在医患沟通上，年龄较年轻、回避型或焦虑型的患者更不容易寻求和接受医务人员给予的信息与支持，其中年轻的患者，特别是那些不愿意寻求或接受治疗的患者，比年老的患者更容易与医务人员存在沟通问题[6]。

另外，AL患者的家庭照护者也可能产生PTSS，且发生风险可能高于患者本身。在Jia M等[7]的研究中，符合PTSS病例标准的照护者(36.8%)多于患者(18.4%)(P<0.001)；当照护者与患者关系越密切(如配偶、父母)、患者PTSS越重、照护者自身心理弹性越低时，照护者的PTSS越严重。

2 淋巴瘤与PTSS

淋巴瘤患者群体PTSD/PTSS的发生风险可能高于健康人群。一项在波士顿地区开展的研究发现，虽然霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma, HL)幸存者(n=105)PTSD患病率与健康的同胞兄弟姐妹(n=101)相比差异无统计学意义(P=0.098)，但是HL幸存者可能较健康同胞更容易出现PTSD的部分症状(P=0.004)，其中86.5%存在PTSD部分症状的幸存者报告他们曾经历过与PTSS相关的心理功能缺损[8]。

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL)幸存者(尤其是长期幸存者)也是发生PTSS的高风险人群。一项纳入566例NHL患者(中位确诊时间为12.9年)的研究中，51%的受访者没有PTSS，12%PTSS得到了缓解，但37%的受访者PTSS在5年内持续或恶化，而低收入(年收入<30 000美元)、诊断时NHL分期≥2期、侵袭性淋巴瘤、有化疗史、受癌症影响较大的幸存者更容易出现PTSS；多因素分析显示，低收入水平、治疗的负面影响、低社会支持水平、更多的就业问题、更多的保险问题是PTSS的独立影响因素[9，10]。这些结果提示，不同的NHL患者PTSS发生风险不同，社会经济环境差的患者PTSS发生风险最大，前期治疗经历直接影响着NHL患者今后的生活经历和PTSS发生风险[9]。积极心理学研究表明，对于NHL长期幸存者而言，没有发现创伤后压力(Posttraumatic Stress, PTS)与创伤后成长(Posttraumatic Growth, PTG)有明显的相关关系，其中，女性、社会支持水平较高等因素可能与更好的PTG独立相关[11]。

3 罕见血液病与PTSS

遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT)、血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)、镰状细胞病等罕见血液病导致的社会-心理问题也可能与PTSS甚至PTSD相关。HHT的特征是频繁而严重的出血和危及生命的并发症，包括中风、脑脓肿和心力衰竭等，所以HHT患者抑郁和PTSS发生率较高。国外一项研究发现在185例HHT患者中，28.1%的患者PTSD筛查呈阳性，多变量分析显示，患者的抑郁障碍、焦虑障碍、失业与PTSD相关[12]。TTP幸存者中有35.1%合并PTSS，有80.8%存在抑郁症状，而年龄偏小、已患有焦虑障碍和TTP引起的失业可能与PTSD密切相关[13]。镰状细胞病也有潜在诱发PTSD的风险，但有研究发现，受镰状细胞疾病影响的患儿及其父母的PTSD与疾病的严重程度无关，而可能与父母对孩子疾病的无能为力感有关[14]。

4 造血干细胞移植与PTSS

尽管造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT)是多种血液病的有效治疗手段之一，但HSCT本身又是PTSD的危险因素。许多HSCT患者由于死亡威胁、人际关系的隔离、经济损失、失业以及侵入性医疗行为而面临较大的创伤压力，同样容易导致患者出现PTSS，甚至罹患PTSD[15]。一项针对HSCT急性期的研究显示，有26%和10%的患者分别在移植后第2～3周和移植后第3个月出现PTSS；患者躯体症状越严重、身体健康状况越差，PTSS越明显，但移植时的年龄、诊断后的天数、移植类型等因素与PTSS无关；女性患者可能比男性患者表现出更严重的PTSS；随着时间推移，在移植后第3个月时患者警觉性增高症状较移植后第2～3周时明显减轻[16]。此外，在移植后第3个月时，有活动性疾病的HSCT患者警觉性增高症状更严重，而在移植前有恋爱关系的患者再体验症状更轻[16]。另一项研究发现，当移植后第6个月时，28.4%的患者符合PTSD标准，43.3%的患者合并临床抑郁症；住院期间HSCT患者的生活质量下降和抑郁症状加重是移植后第6个月产生PTSS最重要的预测因子，所以在HSCT患者住院期间采取有效措施减轻抑郁症状、改善生活质量可能是降低PTSD风险的关键[17]。

PTSS还可能对HSCT患者的社会支持系统产生负面影响，导致患者的社会冲突加剧。当HSCT患者PTSS加重时，他们面临的社会冲突(如争吵、被遗弃等)随之增加；而相比无PTSS的患者，合并PTSS者经历了更多、更激烈的朋友间冲突，但是当PTSS和冲突急剧增加后，整个社会支持系统可能会重新调整并重新发挥作用，为患者提供额外的支持，使得患者社会支持随之增加，从而有效缓解患者的痛苦[18]。此外，社会支持的来源和有效性对HSCT患者应对创伤后应激有一定的缓冲作用。在控制协变量后，压力性生活事件、照护者的社会支持效果(Social Support Effectiveness，SSE)和照护者类型三者之间的相互作用显著：在有伴侣的HSCT幸存者中，当照护者SSE较低时，压力性生活事件与痛苦呈正相关，而当照护者SSE为中等水平或高水平时，压力性生活事件与痛苦之间没有相关性；在没有伴侣的幸存者中，无论照护者SSE如何，压力性生活事件与痛苦之间均存在正相关[19]。

PTSS不仅可能导致HSCT患者出现抑郁障碍，损伤患者社会支持系统，还可能干扰HSCT后的中性粒细胞恢复。有研究显示，在HSCT后第7天测量，PTSS与中性粒细胞恢复速率减慢相关，进一步研究发现在PTSS症状群中，再体验症状和警觉性增高症状可能预测中性粒细胞的恢复能力，而回避/麻木则无法预测[15]。

5 血栓形成与PTSD

PTSD可能通过交感神经-肾上腺髓质素(Sympatheticoadreno-Medullary，SAM)轴功能亢进，调节儿茶酚胺分泌，并与细胞膜上的血小板a2-肾上腺素受体(a2AR)结合来激活血小板，诱导血小板聚集和颗粒分泌，血小板活化后，血小板膜表面的P-选择素(CD62P)表达增加，介导血小板与白细胞的粘附，形成血小板白细胞聚集体(Platelet-Leukocyte Aggregates, PLA)，增加心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)发病风险[20，21]。克罗地亚一项针对患有PTSD的退伍军人的研究显示，与健康对照组相比，PTSD退伍军人的CD62P表达水平更高，PLA形成增加，血小板反应性更高，且血小板反应性与PTSD症状严重程度呈正相关，应激相关的肾上腺素(Epinephrine, EPI)水平升高可能通过a2AR依赖机制促进血小板活化，这可能是PTSD患者发生CVD的潜在机制[21]。

凝血因子水平及凝血功能也可能与PTSD具有相关性。在人体血浆中，血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)在血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cell，VEC)受损或处于应激状态时，会被大量合成并释放入血，介导血小板与血栓表面粘附，加速血小板聚集，导致血液高凝[22]。研究表明，慢性PTSD患者血浆中vWF水平高于对照组，病情严重的慢性PTSD患者[PTSD诊断量表(CAPS)评分>80分]的vWF和FVIII活性水平升高，提示PTSD患者动静脉血栓高风险可能与内皮损伤或内皮激活有关[23]。

另外，FVIII:C可通过保护循环中的vWF发挥其促凝血功能，而纤维蛋白原是凝血级联反应中凝血酶的底物，并且可以促进血小板聚集和平滑肌细胞增殖[24，25]。研究显示，PTSD患者与健康对照者的FVIII:C水平与PTSD总体症状、警觉性增高症状的严重程度相关；PTSD患者的纤维蛋白原与PTSD总体症状、警觉性增高症状的严重程度相关，提示PTSD与血浆FVIII:C和纤维蛋白原水平之间存在着正相关和部分独立的关系，PTSD症状越严重，这些凝血因子的水平越高，血栓形成风险越高[25]。

6 血液病患者PTSS的干预措施初探

药物治疗和心理治疗是PTSD的主要治疗方式，常规治疗药物包括：抗抑郁药、抗焦虑药、抗肾上腺素能药物、新型抗惊厥药等，心理治疗包括：认知行为疗法、暴露疗法等[26，27]。心理干预可能有益于预防血液病患者PTSS，进而预防PTSD的发生。有研究认为可以通过下列四项措施缓解AL患者的PTSS：信任和安慰—建立安全感；移交控制权—将患者的护理决策责任转移给医疗团队，减少患者对治疗过程和结果的过度焦虑；有限信息—尽可能少地、渐进地提供信息，以减少患者的惶恐不安；活在当下—专注于完成最近的初始治疗，避免思考后续治疗或整体预后[28]。但目前PTSD心理干预的研究证据不足，尚缺乏研究偏倚小、证据级别高的循证医学研究提供有力支撑，这一问题还有待血液病学、临床心理学等多学科协同合作，进一步研究探索[29]。另外，有研究发现，领悟社会支持(Perceived Social Support，PSS)与血液肿瘤患者PTSS呈负相关，当添加积极心理变量后，乐观也与PTSS呈负相关，D型人格特征的患者PSS水平更低、PTSS更严重[30，31]。有趣的是，PSS对PTSS的显著影响仅在男性血液肿瘤患者中表现出来，这可能由于癌症引起的社会隔离和功能障碍使患者产生孤独感和无助感在男性患者中尤甚，而在面对创伤性事件时女性患者在主动寻求治疗和寻求社会支持方面更加积极，所以女性的社会支持水平往往高于男性[31]。因此，在心理干预的同时，强化对患者的社会支持也有助于缓解PTSS。

7 小结

综上所述，PTSS与恶性血液病(AL、淋巴瘤等)、罕见血液病(HHT、TTP、镰状细胞病等)，以及HSCT状态、血栓性疾病具有不同程度的相关性。对于这部分血液病患者，在治疗或随访中(尤其是疾病的早期阶段)关注、筛查、识别是否存在PTSS或合并PTSD，并及时邀请临床心理科、精神科等相关科室介入，加强患者心理干预与社会支持显得非常重要。虽然目前还没有专门针对血液病患者PTSS的心理社会干预措施，但可以尝试开展基于患者不同生理-心理-社会特征的个性化干预，以满足这一人群的独特需求，例如，通过物理治疗提高个体的身体意象感，通过认知行为疗法缓解焦虑情绪，通过完善社会支持系统减少患者(尤其是对社会经济环境差的患者)生活中的干扰或担忧[9]。这有利于提高患者对血液病治疗的信心和依从性，降低患者血栓栓塞风险，改善患者的生命质量，进而延长患者的生存时间。