脂蛋白相关磷酸酶A2和炎性蛋白在诊断脑梗死后血管性痴呆及判断预后中的应用

贾东佩 朱风俊 任应国

血管性痴呆（Vascular dementia，VD）发病率高居痴呆类疾病第二位，是指由脑梗死等脑血管疾病引起的认知功能异常，以记忆力、认知能力、计算能力减退等为主要表现，严重影响患者生活质量[1]。目前VD的诊断依赖于神经心理学评估、影像学检查、临床评估等，项目繁杂，且易受主观因素影响，故临床期待新的诊断方法。脂蛋白相关磷酸酶A2（lipoprorein-assoeiated phosPhohPaseA 2，Lp-PLA2）是磷脂酶A2超家族中的一员，能促使氧化磷脂水解，已证实是动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成事件的独立风险因子[2]。根据陈亚南等[3]报道，血清Lp-PLA2可影响脑梗死患者美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分，推测其可能与认知功能受损相关。超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期敏感型标志物，既往研究证实其与急性脑梗死患者神经功能缺损有关，故可能与VD有关[4]。白介素-6（Interleukin 6，IL-6）是一种分子量为26kD的蛋白质，由184个氨基酸组成，能刺激参与免疫反应，是一种前炎性细胞因子。动物学研究发现，IL-6在脑梗死大鼠模型中高表达，并可增加神经元的凋亡[5]。目前关于Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6在脑梗死后VD中应用价值的报道较少。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年7月本院收治的135例脑梗死病例，根据是否发生VD分为两组：①无VD组75例，仅有脑梗死，意识清晰，无休克，可伴有不同程度的运动功能障碍；②VD组60例，脑梗死后发生VD患者。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]诊断脑梗死，蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分≥26分，并《卒中后认知障碍管理专家共识》[7]诊断VD：MRI可见双侧基底节、脑皮质、白质内多发型长T1、长T2病灶，有记忆力或其他认知功能减退的主诉，Hachinski缺血指数量表评分≥7分，MoCA＜26分，无先天性认知功能障碍，排除脑梗死前存在路易体痴呆、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、合并脑部肿瘤、发病前存在急慢性感染类疾病者。

收集患者一般资料，包括文化程度、年龄、性别、脑梗死部位、NIHSS评分（满分42分，分值越高，神经功能越差）、日常生活活动能力评分（Activities of daily living，ADL，满分100分，分值越高，生活能力越强）等，其中NIHSS、ADL评分是临床普遍采用、公认的预后评估量表，均在患者入院后评估。

1.2 方法

1.2.1 标本采集与检测

①主要试剂：Lp-PLA2试剂盒（上海钰博生物科技有限公司）；hs-CRP试剂盒（基蛋生物科技股份有限公司）；IL-6试剂盒（北京百奥莱博科技有限公司）。②检测方法：于患者入院后第2天清晨采集5mL空腹外周静脉血，3000r/min离心后，通过酶联免疫吸附法检测血清Lp-PLA2、IL-6水平，通过干式免疫层析技术检测血清hs-CRP水平。

1.2.2 观察指标

①比较无VD组和VD组性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并疾病、文化程度、梗死部位、NIHSS、ADL评分及血清Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6水平。②分析脑梗死后VD发生的相关危险影响因素。③分析各指标诊断脑梗死后VD的最佳截断值、敏感度、特异度。④分析血清各指标与NIHSS评分相关性。⑤分析血清各指标与ADL评分相关性。

1.2 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以（±s）表示、t检验，计数资料用n（%）表示、χ2检验，采用Logistic回归性分析影响脑梗死后VD发生的因素，采用受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic，ROC）及曲线下面积（Area Under Curve，AUC）分析各指标诊断脑梗死后VD的价值，采用Pearson分析各指标与NIHSS、ADL评分相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 比较两组临床资料

两组年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、合并疾病、文化程度、梗死部位比较，无显著差异，无统计学意义（P＞0.05）；VD组NIHSS、ADL评分及血清Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6较无VD组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料对比[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical data between the 2 groups[n（%），（±s）]

表1 两组临床资料对比[n（%），（±s）]Table1 Comparison of clinical data between the 2 groups[n（%），（±s）]

资料年龄(岁)性别（男/女）体质量指数（kg/m2）NIHSS评分ADL评分饮酒史吸烟史合并疾病冠心病高血脂高血压糖尿病文化程度小学及以下初中高中大专及以上梗死部位基底节区白质脑叶脑干丘脑Lp-PLA2（ng/mL）hs-CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）无VD组（n=75）64.88±2.5135/4022.24±1.327.24±1.08 56.16±8.88 7（9.33）16（21.33）5（6.67）14（18.67）10（13.33）8（10.67）30（40.00）26（34.67）14（18.67）5（6.67）47（62.67）7（9.33）15（20.00）2（2.67）4（5.33）144.97±45.624.05±1.216.47±1.86 VD组（n=60）66.79±3.06 31/29 21.97±1.408.13±1.0551.08±6.918（13.33）19（31.67）6（10.00）16（26.67）12（20.00）10（16.67）25（41.67）21（35.00）11（18.33）3（5.00）39（65.00）5（8.33）11（18.33）2（3.33）3（5.00）189.01±60.215.11±1.318.25±2.11t/χ2 /u值3.9850.3341.1504.8173.6360.5401.8530.4951.2341.086 1.0390.0380.0020.0030.0020.0790.0410.0600.0810.0924.8354.8755.204 P值＜0.0010.5640.252＜0.001＜0.0010.4620.1730.4820.2670.2970.3080.8450.9680.9610.9680.7790.8390.8070.7770.761＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 脑梗死后VD发生的危险因素

以脑梗死后是否发生VD为因变量，以年龄、血清各指标为自变量，进行多因素分析发现，年龄、Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6均为影响脑梗死后VD发生的相关危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 影响脑梗死后VD发生因素的Logistic多元回归方程分析Table2 logisticmultiple regression equation analysis of factors affecting VD after cerebral infarction

2.3 各指标诊断脑梗死后VD的价值

IL-6诊断脑梗死后VD的AUC最大，为0.761，截断值为6.89 pg/mL，敏感度、特异度分别为71.67%、69.33%，见图1。

图1 分析各指标诊断脑梗死后VD的ROC曲线Figure1 ROC curve of VD after diagnosis of cerebral infarction

2.4 血清各指标与NIHSS评分、ADL评分相关性

Lp-PLA2、hs-CRP、IL-6均与NIHSS评分呈正相关（P＜0.05），均与ADL评分呈负相关（P＜0.05）。见表3。

表3 血清各指标与NIHSS评分、ADL评分相关性参数Table4 Correlation parameters of serumindexes with NIHSSscore and ADL score

3 讨论

脑梗死是引起VD主要病因之一，近年来VD发病率随脑血管病增加而升高，给家庭、社会带来了沉重的照护、经济负担，是临床研究热点。现阶段普遍认为脑梗死后VD是多因素、多环节共同作用的结果，根据孟兰芳等[8]报道，高龄是其独立影响因素之一，与本研究结论相符。

Lp-PLA2由血管内膜的淋巴细胞、巨噬细胞分泌，在血浆中以与脂蛋白颗粒结合形式存在，其中20%结合高密度脂蛋白，80%结合低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）。Lp-PLA2可在LDL作用下转移至血管壁易损位置，经水解氧化磷脂介导氧化型游离脂肪酸、溶血卵磷脂的产生，促使内膜单核细胞聚集，导致炎性因子活化与慢性炎症，故被视为是血管类疾病的一种炎症标志物[9]。根据Hsu PF等[10]研究，血管炎性反应可造成认知功能障碍。Lin J等[11]报道指出，Lp-PLA2是短暂性脑缺血发作后复发及轻微脑卒中的危险因素，而脑缺血反复发作是造成VD重要诱因。ChenD[12]、CaiR等[13]研究显示，与无认知功能障碍患者相比，存在认知功能障碍患者血清Lp-PLA2水平较高，本研究结论与之相符。Lp-PLA2影响认知功能的机制可能是通过加速血栓的形成、介导脑部血管的损伤实现的。张钱林等[14]研究显示，Lp-PLA2诊断VD截断值为164.65ng/mL，与本研究具体数据存在异质性，考虑与纳入病例病情及数量有关，有待后续扩大样本量进行探讨。

hs-CRP是一种炎性蛋白，在冠心病、急性心肌梗死、急性脑梗死患者中均呈高表达。Guo J等[15]纳入了311例中风后认知障碍患者，发现其入院时hs-CRP水平与6个月认知能力之间具有相关性，hs-CRP水平越高，认知功能越低。陈建媚等[16]报道指出，脑小血管病轻度认知功能障碍患者外周血hs-CRP较认知功能正常者高，支持本研究结论。hs-CRP参与脑动脉粥样硬化的病理过程，可导致斑块破裂、血栓形成，并能激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成血管内膜损伤、血管痉挛，导致神经功能受损，故与VD发生有关。Adina H等[17]采用改良的Rankin量表评估脑卒中患者功能，发现功能越差者，hs-CRP水平越高，佐证了本研究结论。

IL-6具有多种生物学活性，参与炎症反应、免疫应答等多个过程。Xiang B等[18]报道采用小RNA技术干扰大鼠脑缺血-再灌注损伤模型核因子-κB信号通路表达，发现I L-6水平明显降低，脑组织缺血-再灌注损伤改善，呈现出神经保护作用。王晓溪等[19]研究指出，血清IL-6水平与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者认知功能障碍具有相关性。吴学平等[20]报道显示，缺血性卒中后未发生认知障碍患者血清IL-6表达低于发生认知功能障碍者，且为认知功能障碍发生相关的独立危险因素，本研究结论与之一致。结合文献分析，IL-6可激活核因子-κB炎症信号通路，促进肿瘤坏死因子-α等炎性介质的产生，加重脑梗死后神经组织损伤，所以可影响认知功能[21]。本研究不足之处在于，纳入样本量较小，仍有待后续扩大样本量进行进一步的探讨。

综上所述，Lp-PLA2、hs-CRP和IL-6在脑梗死后VD患者中高表达，且明显与患者预后评分相关，可辅助VD诊断及评估患者功能预后。