活血化痰方联合金刚烷胺治疗重型颅脑损伤昏迷痰瘀阻窍证的随机对照研究

高怡， 王江飞， 白如玉， 李文杰， 王明月， 候万福， 蔡文栋

（1.三河市燕郊人民医院，河北燕郊 065201；2.北京天坛医院，北京 100070；3.三河市医院，河北三河 065200；4.廊坊市人民医院，河北廊坊 065000）

重度颅脑损伤（severe traumatic brain injury，STBI）是由交通事故、高空坠落等外界暴力直接或间接作用于头部所致，常可引起昏迷等严重的伤后并发症[1]。有研究[2]提示，在常规急救处理后，仍有约14%STBI 患者处于昏迷或持续植物状态，STBI 昏迷患者有较高的致残率和致死率，且其死亡率与昏迷持续时间明显相关。同时，昏迷还会引起一系列的其他并发症，降低患者的生存质量，延缓患者的康复进程，从而给家庭和社会带来沉重的经济负担[3]。金刚烷胺，在欧美医学领域已广泛用于STBI 昏迷的促醒治疗。一方面，金刚烷胺作为多巴胺受体激动剂，促进中枢神经系统儿茶酚胺的合成、释放、再摄取；另一方面，金刚烷胺亦是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受体拮抗剂，通过加速NMDA 通道关闭，发挥神经保护作用[4]。但单纯以西药治疗STBI 昏迷，疗效有限，恢复较慢[5]。因此，寻找有效的中西医结合治疗方式，进一步提升治疗STBI昏迷的促醒效果，是目前STBI昏迷治疗的研究热点。STBI 与中风在病位、病机上有许多相似之处。中医药因其辨证论治、整体调节优势，被广泛用于中风病的治疗，且对中风后昏迷有一定疗效[6]。中医急症用药——安宫牛黄丸在STBI 的急救治疗中亦有所运用，能促进患者清醒，改善预后[7]。但目前为止，中药治疗STBI昏迷的促醒效果及相关机制研究仍较少。因此，本研究采用活血化痰方联合金刚烷胺治疗STBI 昏迷痰瘀阻窍证患者，观察其促醒效果及对血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2017年1月至2018年12 月三河市燕郊人民医院、三河市医院、北京天坛医院和廊坊市人民医院收治的符合纳入标准的STBI昏迷痰瘀阻窍证患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，每组各30例。

1.2病例选择标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《颅脑创伤性昏迷诊断与治疗》[8]中有关STBI 昏迷的诊断标准：①明确的颅脑外伤史，并经颅脑CT 或MRI 确认为广泛脑挫裂伤、脑干损伤、脑内血肿等；②颅脑损伤后昏迷12 h以上。

1.2.2 中医辨证标准 痰瘀阻窍证的辨证标准参照文献[9]，主要表现为：昏迷不醒，或谵妄乱语，或胡言乱语，无发热或低热，颈项强直，或有肢体抽搐，气息粗短，喉中痰鸣，痰中夹有血块，头部或全身多处青紫、瘀肿，舌暗红有瘀点，苔白腻，脉弦滑。

1.2.3 纳入标准 ①同时符合STBI昏迷的西医诊断标准及痰瘀阻窍证的中医辨证标准；②年龄不超过75 岁；③神志昏迷，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分为4 ～8分；④患者家属知情并同意参加本研究者。

1. 2. 4 排除标准 ①生命体征不稳定的患者；②妊娠期妇女；③既往有其他脑部疾病的患者；④癫痫发作频繁，未得到良好控制的患者；⑤过敏体质及对金刚烷胺过敏的患者。

1.2.5 剔除及脱落标准 ①试验期间病情严重恶化的患者；②试验期间，患者家属放弃治疗或中途转院的患者；③资料数据不全而影响疗效判定的患者。

1.3治疗方法

1. 3. 1 基础治疗 2 组患者均给予吸氧、吸痰、营养神经、脱水降颅内压、补液、补充能量、抗感染和预防癫痫发作等常规基础治疗。

1.3.2 对照组 在上述常规治疗基础上给予金刚烷胺治疗。用法：金刚烷胺（江苏鹏鹞药业有限公司生产，批准文号：国药准字H32023575）口服，第1 ～2周，每次100 mg，每天2次；第3周，每次150 mg，每天2 次；第4 周，每次200 mg，每天2 次，共治疗4周。

1.3.3 观察组 在对照组基础上给予活血化痰方鼻饲治疗。活血化痰方组成：黄芪20 g、赤芍10 g、川芎10 g、桃仁10 g、红花5 g、半夏10 g、胆南星10 g、石菖蒲10 g、枳实10 g、甘草5 g。每日1剂，每剂药煎取200 mL，分早晚2次鼻饲，共治疗4周。

1.4观察指标（1）GCS评分：于治疗前后对2组患者进行GCS 评分。GCS 反映患者的昏迷程度，包括睁眼反应、肢体运动和语言反应3个方面，分值为3 ～15 分，8 分以下为昏迷。GCS 评分越低，表示昏迷程度越重[10]。（2）苏醒率：以GCS 评分≥10分为苏醒的标准，观察2组患者治疗结束后的苏醒率[11]。（3）脑灌注指标：于治疗前后对2组患者进行CT 全脑灌注成像检测，观察脑血流量（cerebral blood flow， CBF）和 脑 血 容 量（cerebral blood volume，CBV）水平的变化情况。（4）实验室指标：于治疗前后抽取2组患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清TNF-α、IL-1 水平。

1.5统计方法采用SPSS 18.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对设计t检验，组间比较采用成组设计t检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较试验期间，2 组患者均未脱落。对照组30 例患者中，男17例，女13例；年龄最小60岁，最大75岁，平均（67.13±4.31）岁；致伤原因：交通事故26 例，高空坠伤3 例，其他1 例。观察组30 例患者中，男14例，女16例；年龄最小58岁，最大74岁，平均（66.17±4.90）岁；致伤原因：交通事故24 例，高空坠伤4 例，其他2 例。2 组患者的性别、年龄和致伤原因等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后GCS评分比较表1结果显示：治疗前，2组患者的GCS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的GCS 评分均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组对GCS 评分的升高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组患者的苏醒率比较表2结果显示：治疗4 周后，观察组的苏醒率为66.67%，对照组为30.00%，组间比较，观察组的苏醒率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 2组患者治疗前后脑灌注指标比较表3结果显示：治疗前，2组患者的CBF、CBV等脑灌注指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的CBF、CBV水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对CBF、CBV水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者治疗前后GCS评分比较Table 1 Comparison of GCS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2组患者治疗前后GCS评分比较Table 1 Comparison of GCS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P ＜0.05，与治疗前比较；②P ＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组N/例30 30治疗前6.16±1.49 5.96±1.40治疗后8.86±0.97①10.77±1.61①②

表2 2组患者的苏醒率比较Table 2 Comparison of the awakening rate in the two groups [n/例（p/%）]

表3 2组患者治疗前后脑灌注指标比较Table 3 Comparison of cerebral blood perfusion indexes in the two groups before and after treatment（±s）

表3 2组患者治疗前后脑灌注指标比较Table 3 Comparison of cerebral blood perfusion indexes in the two groups before and after treatment（±s）

①P ＜0.05，与治疗前比较；②P ＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组N/例30 30 30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后CBF[qv/（mL·100 g-1·min-1）]24.95±2.76 29.16±3.33①24.78±2.85 31.37±3.76①②CBV[v/（mL·100 g-1）]1.46±0.16 1.83±0.18①1.43±0.13 2.39±0.21①②

2.5 2组患者治疗前后血清TNF-α、IL-1水平比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清TNF-α、IL-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清TNF-α、IL-1水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清TNF-α、IL-1 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者治疗前后血清TNF-α、IL-1水平比较Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-1 levels in the two groups before and after treatment [±s，ρ/（pg·mL-1）]

表4 2组患者治疗前后血清TNF-α、IL-1水平比较Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-1 levels in the two groups before and after treatment [±s，ρ/（pg·mL-1）]

①P ＜0.05，与治疗前比较；②P ＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组N/例30 30 30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α 358.66±28.48 304.27±29.39①349.26±27.13 259.25±47.18①②IL-1 195.98±14.24 176.51±16.99①192.25±15.65 159.20±11.09①②

3 讨论

重度颅脑损伤（STBI）昏迷主要是由于严重头部外伤直接或间接造成脑干网状结构上行激活系统受损，不能维持患者觉醒状态，或造成大脑皮层受损，使觉醒状态消失[12]。STBI患者在昏迷状态下，脑组织缺血缺氧一直未得到纠正，代谢毒性氧自由基、炎性介质生成，影响脑组织能量代谢，致脑水肿、血脑屏障通透性增加，使神经细胞营养缺乏；此外，脑组织的缺血缺氧亦会影响5-羟色胺、乙酰胆碱等网状结构神经递质的合成，从而影响其正常功能[13]。近年来的研究提示，TNF-α、IL-1 水平变化对STBI 昏迷的发生及预后有重要作用。

TNF-α 是常见的促炎细胞因子，由激活的巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞等产生。血清TNF-α水平反映机体炎症反应的程度。缺血缺氧的环境诱导TNF-α 的释放，使得促炎因子和诱导性酶的产生，加重脑组织的炎症反应，并参与血脑屏障破坏、脑水肿形成、氧自由基及一氧化氮产生、神经元凋亡等脑外伤后的继发性脑损伤[14]。多项研究[15-16]显示，颅脑损伤、脑梗昏迷等患者的血清TNF-α 水平均有不同程度升高，且经有效治疗后，血清TNF-α 水平均明显回落。蒋文庆等[14]则发现，STBI 患者术后的血清TNF-α 水平与颅内压呈正相关，预后不良的STBI 患者的血清TNF-α 水平是预后良好患者血清TNF-α 水平的2 倍多。由此可见，TNF-α 可作为判断STBI 昏迷患者病情严重程度及预后的生物标记物。

IL-1 是致炎的决定因子之一。颅脑损伤诱导IL-1 的释放，IL-1 可直接加重颅脑炎症反应；又可诱导TNF-α 的产生，导致炎性级联反应，从而加重炎性损伤。此外。IL-1 对星形细胞有活化、促增殖作用，高表达的IL-1 可明显提升S100B 蛋白含量，增加高浓度S100B 蛋白带来的神经毒性，从而促进神经细胞的凋亡[17]。莫海军等[18]观测STBI患者血清IL-1水平变化，结果发现STBI 患者的血清IL-1 水平明显高于健康受试者，STBI 死亡患者的血清IL-1 水平一直呈上升趋势且明显高于存活患者。说明血清IL-1水平对STBI 患者的预后有重要影响。

STBI 昏迷属祖国医学“神昏”“昏愦”等范畴。跌破撞击，头颅遭受损伤，造成脑髓、血脉受损，血溢脉外而成瘀，血瘀气滞，清窍闭阻，神无所依，从而陷入昏迷[19]。因此，“血瘀”是STBI 的基本病机，贯穿疾病的全过程。血脉不利则为水，水湿停积则为饮，饮聚而为痰，痰瘀互结，蒙蔽清窍。因此，痰瘀阻窍证是临床常见的STBI 昏迷的证型之一[20-21]。治疗时应以活血化痰、开窍醒神为要。本研究所使用的活血化痰方为本院治疗STBI 痰瘀阻窍证患者的经验方。方中重用黄芪以益气活血、健脾利水；用通窍活血汤之赤芍、川芎、桃仁、红花以活血通络；用涤痰汤之半夏、胆南星、枳实、石菖蒲以燥湿化痰、镇惊止痉、开窍醒脑；用甘草以调和诸药。诸药合用，共奏活血行气、益气化痰、开窍醒脑之功效。

本研究结果显示：（1）治疗后，2 组患者GCS评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对GCS 评分的升高作用明显优于对照组（P＜0.05）；同时，观察组的苏醒率明显高于对照组（P＜0.05）。（2）治疗后，2组患者的CBF、CBV水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对CBF、CBV 水平的升高作用均明显优于对照组（P＜0.05）。（3）治疗后，2 组患者血清TNF-α、IL-1 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清TNF-α、IL-1 水平的降低作用均明显优于对照组（P＜0.05）。提示活血化痰方联合金刚烷胺治疗STBI 昏迷痰瘀阻窍证患者具有较好疗效，可明显改善昏迷程度，提升苏醒率，增强脑血流灌注，这可能与其下调血清TNF-α、IL-1 水平有关。但由于本研究仍存在观察时间短、样本量有限等不足，因此，确切的结论有待进一步开展多中心、大样本的临床研究加以证实。