基于数据挖掘研究性早熟的中药用药规律

李康健， 王璋， 周期， 许双虹， 倪新强， 韩新民

（1.深圳市中医院，广东深圳 518033；2.南京中医药大学，江苏南京 210029）

性早熟（sexual precocity，SP）是指女孩在8 岁前、男孩在9岁前，提前出现第二性征的一种内分泌异常性疾病。据其发病机制可分为中枢性、外周性和部分性性早熟，其中以下丘脑—垂体—性腺轴（HPGA）提前启动的中枢性性早熟最为多见。目前该病呈逐年上升的趋势[1]，其中女孩的发病率约为1/5 000，是男孩的5 ～10 倍[2-3]。治疗SP 的目标在于抑制血清黄体生成素分泌，控制性腺的发育，使性激素恢复至青春期前水平；延缓骨骺的过快成熟，改善最终成人期身高[4]。促性腺素释放激素类似物（GnRHa）是治疗中枢性性早熟的一线药物，但因价格昂贵，且易产生不良反应，限制了其使用范围。中药治疗性早熟安全有效[5]，但目前中医药对该病的研究以小样本或个人经验为主，缺乏大规模的客观研究；或虽有中药治疗性早熟用药规律的研究，但研究内容较单一[6-8]。本研究通过搜集中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、重庆维普全文数据（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和PubMed 数据库中有关中药治疗性早熟的文章，在分析所用中药的频次外，还通过性味归经频次分析、关联规则分析、聚类分析等数据挖掘技术，对中药治疗性早熟的用药规律进行深入的挖掘，以期为中医药临床治疗性早熟提供客观的参考依据。

1 资料与方法

1.1文献检索以主题词=“性早熟”“性发育异常”“sexual precocity”and 全文=“中医”，计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库及重庆维普全文数据（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和PubMed数据库从各库建库时间至2019年4月收录的文献。

1.2文献纳入标准纳入采用中药治疗性早熟的临床研究类文献。纳入文献的具体要求如下：①性早熟诊断明确；②观察组采用单纯中药复方治疗（包括汤剂、丸剂、颗粒剂、膏方），或配合西药或非药物（非中药复方治疗必须与对照组相同）治疗，且观察组疗效要比对照组（采用西药或非中药复方治疗）疗效好；③临床病例大于30例，疗效评价总有效率≥75%或采取其他疗效指标（如骨龄、乳房发育、阴道分泌物等），经统计方法证明有效；④同一文献中对不同证型辨证治疗的中药复方，按不同方剂选取。

1. 3文献排除标准排除以下文献：①只有方名，无具体药味，药味不完整；②中药复方疗效不确切，或联合西药、针灸推拿等其他模式而缺乏对照组的文献；③重复发表的文献；④文献涉及同一中药复方，方名相同或不同，但药物完全一致者，只取1篇；⑤综述、个案报道、动物实验研究。

1.4文献数据的筛选及规范化处理中药复方筛选、提取均由2位研究者完成，有疑问的文献，由2 名及以上的研究者讨论解决。采用Excel 2016 建立中药复方药物数据库，包括编号、作者、方名（无方名则以自拟方1、自拟方2 等代替）、证型、治法、药名、四气五味、归经等信息。

以《中药学》[9]为标准，《中华人民共和国药典》[10]和《中华本草》[11]为补充，对中药名称、功效分类和性味归经进行规范化处理。数据规范化处理包括：统一规范药名，如将“龟板”统一为“龟甲”；同一中药，不同中药炮制方法，性能有较大差异者分别录入，如生地黄、熟地黄等；同一中药炮制方法，药物作用部位不一样，但功能差异不大者，按同一药物处理，计为1味，如：瓜蒌、瓜蒌皮。数据量化：将每味中药频数及对应的性味、归经、功效采用二值量化处理，药物按“有=1，无=0”赋值；凡一药归数经、入数味者分别统计。

1.5统计分析应用统计软件SPSS 20.0对数据进行分析：对单味中药及其性味归经、功效进行频次统计分析；对使用频次＞10 次的高频中药进行系统聚类分析。采用SPSS Modeler 18 的Apriori 模块对药物进行关联规则分析。

2 结果

2. 1文献检索结果本研究共检索到相关文献452 篇，最终纳入59 篇，整理得到63 首中药复方，含中药93味。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2高频药物分析用药频次＞10次的中药共有23 味。用药频率＞20%的高频药物共19 味，其中频率≥50%者共7 味，依次为知母、生地黄、黄柏、牡丹皮、柴胡、夏枯草、茯苓。结果见表1。

2. 2药物功效归类分析93 味中药可归为清热药、补虚药、理气药、活血化痰药、化痰止咳平喘药、利水渗湿药等12 类。各类药物使用频次居于前5位的药物类别依次为清热药、补虚药、利水渗湿药、理气药和化痰止咳平喘药，累积频率达82.06%。清热药居于首位，且以清热泻火、清热凉血和清热燥湿为主。结果见表2。

2.3药物的性味归经分析93 味中药共涉及6 种药性，以寒、平为主，微寒、温次之，无热性或大热之药物。结果见表3。1 种中药可有多种药味和归经，但有主次之分，第一药味和归经为基本属性，起主要作用。共涉及10 种药味，第一药味频次和总频次均以甘味最多，其次为苦、辛、咸（表4）。所用中药的第一归经涉及7 条经脉，并以肝经为主，其次是肺、脾经；肾经作为第一归经虽少，但总归经频次只略低于肺、脾经。结果见表5。

2.4药物关联规则分析设置支持度≥20%（药物组合在总复方中出现的概率），置信度≥80%，共得到116种药物组合，其中支持度≥30%的规则有16种（表6）。置信度高而支持度低的药物组合是中医复方关联分析中具有特色和值得关注的数据挖掘结果，在药对挖掘方面的意义较支持度大[12]。设置置信度=100%后可得到12 种药物组合（表7），虽然支持度不及表6，但置信度高，表明药物组合相对固定、可靠。

2.5高频中药聚类分析对使用频次＞10次的23味高频中药进行聚类分析，共得到5个新方，结果见表8。

2.6常见症状的用药分析统计发现性早熟患者的症状以阴道分泌物增多、阴道出血、乳房胀痛和乳房硬结四者常见，药物选择以辨证论治为原则，结果见表9。

表1 63首复方中频次＞10次的中药分布Table 1 Distribution of herbs with the medication frequency over 10 in the 63 compound formulae

3 讨论

3.1高频药物的功效分类分析按功效分类，用于治疗性早熟的居前5位的药物类别依次为：清热药（清热泻火药：知母、夏枯草；清热凉血药：生地黄、牡丹皮；清热燥湿药：黄柏）、补虚药（补气药：山药、甘草；补阴药：龟甲、鳖甲；补血药：白芍、当归、熟地）、利水渗湿药（茯苓、泽泻）、理气药（陈皮、香附、橘核）和化痰止咳平喘药（半夏、浙贝、海藻、瓜蒌）。清热类药居于功效分类的首位，此类药物功效除清热泻火外，尚具凉血滋阴除骨蒸之效，如知母、黄柏滋阴除骨蒸，生地黄清热凉血、养阴生津等，这与刘志伟等[12]的报道基本一致。由此可见，众医家治疗性早熟以清热泻火、滋阴凉血为治则，切合性早熟阴虚火旺的病机。补虚药中补阴药龟甲、鳖甲滋阴潜阳，退热除蒸；补血药白芍可养血敛阴，当归养血和血，熟地黄养血滋阴，均起加强滋阴敛阳之力。

表2 93味中药的功效分类及其使用频次Table 2 Therapeutic action classification and the frequency of the 93 herbs [n/次（p/%）]

表3 93味中药的药性频次与频率Table 3 Ditribution of properties and the frequency of the 93 herbs [n/次（p/%）]

表4 93味中药的药味频次与频率Table 4 Ditribution of flavors and their frequency of the 93 herbs [n/次（p/%）]

表5 93味中药的归经与频次Table 5 Ditribution of meridian tropism and their frequency of the 93 herbs （n/次）

利水渗湿药、理气药、化痰止咳药为治疗性早熟的增效药物，主要针对性早熟发展过程中出现的各种症状。如表9所示，乳房胀痛责之肝郁气滞，用香附、陈皮、柴胡等疏肝理气；乳房结节责之痰凝结聚，用橘核、夏枯草、浙贝母等化痰散结；阴道分泌物多，责之下焦有湿热，用泽泻、车前子等清热利湿；阴道流血者，责之血热迫血妄行，用墨旱莲、茜草等凉血止血。故性早熟除阴虚火旺之本外，尚亦有肝郁痰结湿聚之标。临床治疗除了采用清热泻火、凉血滋阴为法外，尚需根据相应症状，佐入疏肝解郁、化痰散结、清热利湿之品。

3.2高频药物的性味归经分析性早熟使用高频药物药性频次依次为寒、平、微寒、温。微寒亦属寒性，若将微寒并于寒，则以寒（48.39%）、平（22.58%）为主。据“热者寒之”的中医治疗原则反推其病机，可见性早熟应责之阳热有余；平性可兼寒、热之性，使用平性药物，取其“和合调平”，可防过寒伤阳[13]。大热之药物易助火燔灼，耗伤阴津，故63 首复方无一使用大热之药。药味以甘（31.08%）居多，苦（25.00%）、辛（19.59%）、咸（9.46%）次之。甘能补、能和，意为甘味药具有补益和调及阴阳的作用，结合高频药物，补益以补阴为主，如生地黄、熟地黄、鳖甲、龟甲等能滋补肝肾之阴。苦能泄、能燥、能坚，意为苦味药物多可清热泻火、通泄大便和泻火存阴，其清热泻火存阴契合性早熟的治疗原则。第一归经频次和总归经频次均以肝经为主，肺、脾经次之。此外总归经频次中归肾经只略低于肺、脾经，临床医家故认为肾阴不足，阴不敛阳亦为性早熟发病之机[14]。结合高频药物及肝、脾、肺、肾经之特性，入肝经之药多为疏肝泻火、滋阴潜阳、化痰散结之品；入脾脏之药多具甘味，多能养阴生津。入肺经之药，此处多作化痰散结之用；入肾经之药，多能滋水涵木。故治疗本病，清热泻火、滋阴凉血可选入肝、肾、脾经之药，化痰散结可选入肝、肺经之药。

表6 63首复方的核心药物关联规则分析结果（支持度≥30%，置信度≥80%）Table 6 Association rule analysis results for the core herbs in the 63 included formulae（support ≥30%，confidence ≥80%） （p/%）

表7 63首复方的核心药物关联规则分析结果（支持度≥30%，置信度=100%）Table 7 Association rule analysis results for the core herbs in the 63 included formulae（support ≥30%，confidence being 100%） （p/%）

表8 聚类分析后得到新方的组成、主治及功效Table 8 Composition，indications and actions of the new candidate formulae obtained by cluster analysis

表9 性早熟常见症状的用药分析Table 9 Herbs for the commonly symptoms of sexual precocity

3.3药物关联规则分析关联规则主要涉及两个阈值：支持度和置信度。支持度是指某规则出现的概率，置信度是指该规则之间的密切度。在此分别指药物组合出现的频次及药物组合之间的强度。通过数据挖掘，得到治疗该病的常见药物组合（或药对）：知母—黄柏、知母—生地黄—黄柏、知母—牡丹皮—黄柏可清热滋阴，凉血除蒸；白芍—柴胡养血柔肝，疏肝解郁；其他药物组合大部分具有清热滋阴、凉血除蒸之功效。在置信度为100%时，后项以知母为主，提示知母为治疗性早熟的核心药物；前项以黄柏、牡丹皮、生地黄、茯苓、泽泻、白芍、龟甲、夏枯草为主，与常用药物相符合。对前后项药物的分析结果显示，大部分药物为知柏地黄丸之组成药，可见治疗该病多以知柏地黄丸为主方加减。王琰华等[15]在研究中亦发现知柏地黄丸能降低血清黄体生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）的含量。

3.4高频中药的系统聚类分析聚类分析是根据事物的相似性将其分为几类，主要是对相似事物进行聚类，找出隐藏的特点。在中医学研究领域，采用系统聚类分析可确定常见的证型及药物配伍。根据系统聚类分析，可得到5 个聚类新方，F1 为六味地黄丸加减，治疗肝肾阴虚证；F2 中的黄芩与栀子清中上焦之火，银柴胡清热凉血，且能除骨蒸，3药共奏清火凉血除蒸之效；F3鳖甲滋阴清热、软坚散结，玄参清热泻火、滋阴凉血，龙胆草清泻肝火，麦芽可疏肝消胀，合用可疏肝泻火，滋阴凉血；F4 偏于疏肝行气解郁；F5 滋阴泻火，合F1 则为知柏地黄丸加减，用于阴虚火旺证。5 个聚类新方的配伍，除F4 为疏肝行气解郁为主外，其他均以滋阴凉血、清热泻火为治疗法则，由此可推知性早熟以肝肾阴虚为本，阳热亢奋、肝郁气结为标；用药以清热、滋阴、凉血药为主，同时辅以疏肝理气、化痰散结药，标本兼治，最终达到阴阳平衡，阴平阳秘。

综上所述，本研究通过数据挖掘技术将中药治疗性早熟的辨证用药规律的隐性知识显性化，发现性早熟的中药用药以清热泻火、滋阴凉血为法，兼以疏肝理气、化痰散结；常用中药为清热药、补阴药，辅以理气药、化痰散结药；药物归经主要归肝经。但因纳入文献的实验设计存在较大差异，症状、证型、药物之间的关系未能很好地体现，故数据挖掘结果需待进一步的临床验证。中医治病注重因人、因时、因地制宜，不同体质、不同时间、不同地域对辨证、选方用药可能存在影响，而目前尚缺乏相关方面的研究，故今后的临床研究设计需纳入此类因素，以提高用药的准确度。