Good综合征并发进行性多灶性白质脑病1例报告

陈圆圆 王浩玥 郭文婷邵康梅葛朝明

Good综合征（Good syndrome，GS）是一种罕见的合并胸腺瘤的成人原发性免疫缺陷病，典型特征为胸腺瘤、低丙种球蛋白血症合并免疫缺陷，多见于成年人，无性别差异，占胸腺瘤患者的10%。进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopath，PML） 是一种由JC 多瘤病毒（John Cunningham polyomavirus，JCPy V）感染引起的中枢神经系统亚急性进行性脱髓鞘疾病，好发于机体免疫功能严重受到抑制的人群。本文报告1例女性GS并发PML患者，以期提高对PML及GS的认识。

1 临床资料

患者，女，54岁，因“进行性四肢无力伴反应迟钝5个月”入院。患者入院前5个月逐渐出现左侧肢体无力，伴言语欠流利，偶有饮水呛咳，就诊于外院按“急性脑血管病”诊疗后出院。入院前3个月，患者上述症状进行性加重，并出现腹泻，伴有右侧肢体无力，吞咽困难，双眼不自主上视，反应迟钝，就诊于外院消化科，给予脑血管病及止泻（蒙脱石散等）等对症支持治疗后腹泻症状好转出院，神经系统症状未见明显改善。入院前1个月，患者再次就诊当地医院，诊疗过程中患者逐渐出现言语不能、睡眠增多、小便失禁、口角炎等症状，遂转入我院。既往史：患者长期慢性咳嗽、贫血及腹泻病史，否认高血压、糖尿病、心脏病等病史。2015年外院行胸腺瘤切除术，病理回报良性占位，术后1年左右出现脱发、低热、咳嗽及频发腹泻，诊断“肠道菌群失调”，给予蒙脱石散，腹泻症状可间断缓解。个人史、家族史、月经生育史未见明显异常。

查体：体温36.2℃，脉搏53次/分，血压 106 mmHg/62 mmHg，呼吸20次/分。重度营养不良，消瘦贫血貌，舟状腹；嗜睡状，言语含混，查体欠合作，高级皮层功能检查不配合，构音障碍，双眼向右上方凝视，偶有水平扫视，眼动检查不配合，角膜反射阴性，右侧鼻唇沟变浅，口角左歪，伸舌不出唇。左侧肢体肌力1级，右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌张力减低，四肢腱反射减弱至消失，双侧Babinski's征阳性，深浅感觉及共济运动不能配合，颈软，脑膜刺激征阴性；双肺可闻及散在湿啰音，双下肢不肿。

图1 患者头颅MRI A1A2、B1B2、C1C2分别为入院前5个月、3个月、1个月的头颅核磁T2加权像：双侧大脑半球、脑干多发斑片状异常信号影，呈高信号，病灶范围进行性增大；D1～4、E1～4、F1～4、G1～4 分别为我院头颅核磁 T1、T2、Flair及增强的影象学表现：右侧半卵圆中心、双侧侧脑室旁、双侧小脑半球齿状核旁、双侧丘脑内多发长T1、长T2，Flair、DWI高信号影，增强无明显强化

入院前 5个月血常规：红细胞计数3.34×1012/L（正常值 3.50×1012～5.00×1012/L），血红蛋白 101 g/L（正常值 110～150 g/L）； 免疫五项：IgG 4.25 g/L(正常值 8～16 g/L)，IgM 0.22 g/L(正常值 0.5～2.2 g/L)，IgA 0.33 g/L(正常值 0.7～3.3 g/L)；心电图、胸片、颈动脉超声及TCD均未见明显异常；头颅MRI示双侧大脑半球、脑干多发斑片状异常信号影（图1 A1、A2）。入院前3个月头颅MR提示双侧大脑半球、脑干多发斑片状异常信号影（图 1 B1、B2），较前明显增大。入院前1个月腰椎穿刺脑脊液化验结果未见明显异常，脑脊液自身免疫性脑炎NMDA型、AMPA1型、AMPA2型、LGI1型、CASPR2型及GABABR型抗体检查未见异常。头颅MRI示双侧大脑半球、脑干多发斑片状异常信号影（图 1 C1、C2），较 2个月前明显增大。

入院后白细胞计数 3.92×1012/L （正常值 4.00×1012～10.00×1012/L），中性粒细胞比率 95%（正常值 50%～70%），红细胞计数 2.66×1012/L，血红蛋白 78 g/L；钾 3.04 mmol/L（正常值 3.50～5.50 mmol/L），白蛋白 25.4 g/L （正常值35.0～55.0 g/L）。反复痰培养、肿瘤标记物、传染病全套均阴性。心电图示窦性心动过缓伴心律不齐，心率50次/分。胸部及腹部CT示肺间质炎性改变伴感染，双侧胸腔积液，心脏稍大，贫血征象；腹部未见明显异常。头颅MRI提示：右侧半卵圆中心、双侧侧脑室旁、双侧小脑半球齿状核旁、双侧丘脑多发大片状异常信号影，增强未见明显异常强化（图 1 D1～4、E1～4、F1～4、G1～4）。骨穿结果回报：考虑感染或骨髓异常增生综合征。给予抗感染、人血白蛋白、静注丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、营养支持等对症处理，患者一般情况较入院前好转，但神经系统症状未见明显改善，家属要求出院。出院后患者就诊于上海中国人民解放军第85医院，脑脊液感染病原高通量基因检测提示JC多瘤病毒检出病毒序列数1763，诊断“进行性多灶性白质脑病”。患者卧病在床，间断给予抗感染等对症支持治疗，症状进行性加重，于出院第47天死亡。

2 讨论

PML是一种由JCPy V感染引起的中枢神经系统亚急性进行性脱髓鞘疾病，好发于机体免疫功能严重受到抑制的人群，尤其HIV感染者[1]。PML可累及大脑任何区域，临床表现复杂，可出现行为和认知异常、肢体无力、步态异常、视野缺损以及言语障碍[2]。其典型头颅MRI表现为多发非对称性融合分布病灶，T1呈低信号，T2、Flair和DWI为高信号，无明显强化或水肿，顶叶最常受累，病变也可累及小脑和脑桥[3]。本例患者具有PML典型的临床表现、影像学特征及脑脊液中JCPy V强阳性，符合2013年美国神经病学学会指南共识PML诊断标准。该患者传染病检查阴性排除HIV感染，既往未服用免疫抑制剂等影响免疫功能的相关药物，因此GS高度怀疑。

GS是一种罕见合并胸腺瘤的成人原发性免疫缺陷病，其诊断多依据胸腺瘤、低丙种球蛋白血症和免疫缺陷；此例患者在胸腺瘤切除后开始出现反复疲劳乏力、咳嗽、脱发、体质量减轻、长期慢性腹泻、中度贫血等与文献报道类似症状[4]。患者免疫五项检查提示IgA、IgM、IgG均降低，符合低丙种球蛋白血症的特点。入院时即表现为恶病质状态，查体可见消瘦，舟状腹，免疫功能低下，患者GS诊断明确。GS治疗多推荐IVIG替代疗法，通常每月使用一次，维持血浆IgG水平6 g/L左右，以减少感染率[5]。该例为PML后期，IVIG、人血白蛋白、抗感染、营养支持等对症处理对其一般情况有所改善，但其神经系统损害已不可逆转。因此，在免疫低下人群中早期筛查JCPy V至关重要，感染病原高通量基因检测不失为一种可选方法。

GS发病隐匿，绝大多数患者在就诊时已经出现了免疫缺陷症状，由于这些症状可早于或者晚于胸腺瘤出现，时间跨度大，症状特异性低，或因对本病认识不足，病程往往迁延多年不能全面诊治。据统计，GS的5年生存率为70%，10年生存率为33%，死亡原因主要为免疫缺陷所致的严重感染，而非胸腺瘤本身[5]。当遇到反复肺部感染、长期慢性腹泻伴有免疫受损，需警惕GS可能，及时早期给予IVIG治疗，有助于预防更加严重的并发症，如此例严重的中枢神经系统并发症PML。