经颅脑实质超声的黑质高回声诊断帕金森病的研究进展

杨旭柳 房亚兰

目前帕金森病（Parkinson disease，PD）的发病机制还未明确[1]。有研究表明，黑质（substantia nigra，SN）是 PD 病理生理学中重要的结构之一，甚至可以认为是唯一可信的与神经元丢失密切相关的脑结构[2]。该中脑核团中神经元丢失和多巴胺含量缺乏通常导致运动障碍的发生[3]。经颅脑实质超声（transcranial ultrasound，TCS）可以观察黑质结构，且具有无创、便捷、经济的优点，更易于在临床广泛推行开展。自1995年BECKER等[4]首次报告了PD患者的SN超声高回声性（SN+）以来，许多研究开始投入证实TCS对于PD诊断及鉴别诊断的意义。目前欧洲神经科学联盟和我国最新的PD诊断指南都认可了TCS的辅助诊断价值，但迄今为止，对SN+形成的机制、统一的判定方法、PD患者SN+的特点及诊断与鉴别诊断的作用等方面的认知仍没有十分明确。本文就现阶段关于TCS对PD的研究进展进行概述。

1 SN+形成的机制

SN+的潜在病因还不十分清楚，目前的研究主要集中在铁含量增加和神经炎症两方面的讨论。1999年BERG等[5]首先发现了大鼠体内铁含量与SN+的正相关性，随后LANGE等[6]在人的尸解脑组织中印证了这一现象，并且提出与铜或钙无关。后来有研究[7-8]分别报告了SN+和神经黑色素减退与小胶质细胞激活之间的相关性。2014年ZHANG等[9]解释了铁与神经炎症之间的关系，铁通过激活小胶质细胞和产生神经毒性因子介导神经炎症，从而诱导多巴胺能神经变性，但在校正了铁和神经黑色素含量的脑组织中也同样发现有SN+的现象，说明一定还存在其他的原因。有研究发现了LRRK2基因与SN+相关[10]。LRRK2基因是一种常染色体显性PD基因，参与调节神经炎症和激活小胶质细胞[11-12]。就铁含量的考虑，也涉及很多方面，包括从外周系统到中枢神经系统的铁转运增加，细胞内铁释放减少和脑中铁沉积过多[13]。可以看出，铁含量增加和神经炎症似乎只是SN+形成机制中的某一环节，而真正的源头所在仍需进一步研究。

2 SN+的判定方法

目前TCS判定PD SN+的指标包括定性与定量。定性指标主要采用BARTOVA等[14]提出的划分方法：Ⅰ级:呈均匀分布低回声；Ⅱ级:可见散在点状、细线状稍高回声；Ⅲ级:回声呈斑片状增强并低于脚间池回声；Ⅳ级:回声呈斑片状增强并等于脚间池回声；Ⅴ级:回声呈斑片状增强并高于脚间池回声。OKAWA等[15]提出了一种半定量分级法，Ⅰ级:无高回声或仅有微量高回声；Ⅱ级:少量高回声；Ⅲ级:中等程度高回声；Ⅳ级:明显高回声。常用的定量指标主要有两个，一是SN+的面积，WALTER等[16]将SN的高回声性定义为平面测量的SN回声增高区域的大小超过在正常群体中获得的预定截断值。如果SN超过一般健康人群的第90百分位，SN被评为显著高回声，如果在第75和第90百分位数之间为中等高回声，如果测量的面积低于第75百分位，则认为正常[17]。二是双侧SN+总面积与中脑总面积的比值（S/M），HUANG等[18]把比值≥7%视为阳性。临床工作中，更多侧重于对此两种定量指标的关注和研究，但由于使用设备或研究人群的不同，截断值的划分尚无统一标准，第75百分位的划分主要在0.18～0.25 cm2[19]，S/M值也存在差异。

图1 经颅脑实质超声图像 A为某健康者的经颅脑实质超声图像，正中为超声低回声性蝴蝶形中脑结构，其内无明显高回声性区；B为某帕金森病患者的经颅脑实质超声图像，中脑结构内的双侧黑质区为团状强回声性

3 PDSN+的特征及影响因素

3.1 不对称性PD通常是一种不对称疾病[20]。运动症状通常首先影响身体的一侧，最初受影响的一侧在整个疾病过程中始终是受影响更大的一侧[21]。这种功能不对称也反映在SN病理学中。许多大型研究报道PD患者的SN+在左右两侧之间分布不均，左侧SN+面积几乎总是大于右侧[18，22-24]，而TOOMAS等[25]则是提出起始侧SN+（即首先表现出临床症状的身体侧的对侧）明显大于非起始侧SN+（即首先表现出临床症状的身体侧的同侧）而左侧及右侧SN+之间没有显著差异。

3.2 稳定性 关于SN+的稳定性存在很大争议。大多数研究表明SN+是疾病进展期间的稳定标志物，不随病程持续时间或疾病严重程度而变化[26-28]，而另一些研究则认为它们之间存在正相关关系[4，29]。与年龄关系的研究争议更大，有研究发现在 30～75 岁之间 SN+是保持稳定的[18，22，24]，青春期和＞75岁的SN+的面积可能会轻微增加[18，24]。另一些研究提出发病年龄是PD SN+形成的独立危险因素，年龄越大SN+阳性率越高[13，26，29]。最近又有研究报道了 SN+与年龄之间呈负相关性[25，27]。

3.3 其他影响因素 其他的影响因素还包括对性别、起病形式、血尿酸水平及基因等的研究。许多研究发现了男性性别对SN+的影响[22-23]，在中年发病患者中，男性性别似乎可以作为SN+的独立危险因素[23]。这也许是由于女性更高的雌激素水平降低了铁含量的缘故[22]。起病形式与SN+之间可能也存在相关性，强直型或混合型PD比震颤型PD具有更大的SN+[27]，但也有研究认为其无关[26]。基因也是与SN+相关的一方面，SN+与健康人群的PD家族史相关[22]，在引起PD的葡萄糖脑苷脂酶基因突变和富含亮氨酸的重复激酶-2基因突变的无症状携带者中也发现了SN+[30-31]。血尿酸水平似乎是SN+的一个保护因素[26]。

4 SN+在PD诊断中的价值

TCS可以用于PD的评估诊断。一项对4494名PD患者进行的荟萃分析显示[32]，PD患者的SN+阳性率为84%，而健康人群只有10%。最近的一项meta分析显示[19]，SN+对于PD的诊断敏感性为84%，特异性为85%；区分PD与健康人群的敏感性为85%，特异性为89%；区分PD与其他帕金森综合征的敏感性为82%，特异性为74%。

SN+也存在于无症状的健康人群中。而这些人与SN回声性正常的健康人相比，其在指令运动中可能表现稍差[29]。PD高风险人群，比如具有PD阳性家族史或无症状PD相关基因突变携带者，SN+的发生率明显更高[22，30-31]。此外，PD的前驱症状，如特发性嗅觉丧失、抑郁、快动眼期睡眠行为障碍等，与SN+的较高发生率相关[33]。SN+的个体还可能具有轻微的认知缺陷，他们似乎在言语记忆方面表现更差，类似于在PD中看到的认知功能障碍[34]。尸体神经影像学研究表明PD相关的神经元功能障碍、细胞损失和突触核蛋白病理学在临床症状出现的前几年就已存在并且可能进行临床诊断[35]。这意味着SN+具有黑质纹状体多巴胺能系统的亚临床功能不全的提示作用，可以作为PD高危人群的一个预测因子[36]。在BERG等[37]研究的PD相关风险标记列表中，SN+的阳性似然比为4.7，高于许多其他风险和前驱标记的似然比。

事实上，临床工作中我们同样发现有一部分高度怀疑PD，但SN未呈现高回声性（SN-）的患者。有研究随访发现[38]，SN+组的患者对多巴胺能治疗具有良好且持久的反应，相比之下，SN-疑似PD患者对多巴胺能治疗缺乏应答，这就提示我们在临床决策时，避免对这类患者进一步增加药物剂量，防止无用治疗。

5 SN+在PD鉴别诊断中的价值

PD的精准诊断是有挑战性的。2013年欧洲神经科学会联盟A级推荐了TCS用于PD的诊断以及PD与继发性帕金森病和非典型帕金森综合征的鉴别诊断，但同时指出其特异性是有限的[20]。就TCS而言，联合SN+与其他阳性发现可以帮助提高特异性。EDSON[39]和YILMAZ等[40]总结了运动障碍疾病的TCS表现：多系统萎缩通常具有正常SN和脑室大小，而豆状核高回声性（LN+）阳性率高（67%～75%）；进行性核上性麻痹通常表现为扩大的第三脑室和LN+（阳性率分别为79%和73%），而SN+的阳性率较低（28%），Richardson综合征亚型相比于进行性核上性麻痹-帕金森综合征亚型，LN+阳性率更高，第三脑室宽度更大，而SN+阳性率更低；两侧的SN+大小的不对称指数≤1.15，可能提示路易体痴呆；药物相关的帕金森综合征和血管性帕金森综合征没有SN+表现；特发性震颤的SN+阳性率较低；肌张力障碍，尤其是颈部肌张力障碍，LN+的阳性率较高；肝豆状核变性的LN+多为双侧；快动眼期睡眠行为障碍的SN回声减低；中脑中缝的回声减低代表着抑郁风险增加；尾状核高回声性与药物引起的精神病有关（表 1）。

TCS是一种有前景的工具，具有诊断和鉴别诊断以及预测高风险人群的价值，另外其在深部脑刺激治疗中的电极定位也受到越来越多的关注[40]。但目前对SN+的认知不够，尚未制定出统一的操作规范及明确的判定值，这需要更多的研究以支持临床工作与科学探索的进一步发展。此外，颞窗条件是TCS检查无法避免的一个弱点。欧洲人群有4%～15%颞窗条件不足，而亚洲人群有15%～60%[41]。我们期待未来有更先进的技术来解决这一问题。

表1 TCS在PD鉴别诊断中的价值