星形胶质细胞对神经回路形成作用研究进展☆

袁成芳 楼小亮

星形胶质细胞（astrocytes，Ast）是哺乳动物大脑中含量最多的神经胶质细胞，它在维持血脑屏障、调节局部血流量、抗氧化和代谢支持以及神经回路的形成上起着重要的作用。星形胶质细胞可以通过各种分泌信号控制突触的形成、成熟和修剪。近年来，在突触缺陷所引起的一系列神经精神疾病中也可以发现星形胶质细胞的身影，了解星形胶质细胞在神经回路发育和功能的调控，有助于对这一系列健康疾病问题提供新的治疗手段。神经回路的形成主要包括三个过程，首先，轴突和树突之间形成未成熟突触；其二，突触成熟，沉默突触转化为活性突触；其三，敲除和修剪过量及不合格突触。星形胶质细胞可以控制突触形成、成熟和消除的每个阶段以支持神经回路的发生和维护。现将星形胶质细胞对神经回路形成的调节作用研究进展综述如下。

1 Ast影响突触形成

在出生后啮齿动物的CNS中，大量神经元成熟并开始投射突触，而突触形成的过程却是在这之后的一周才开始。在这一时间，我们可以在大脑中检测到一些分泌因子开始表达和/或迅速升高，映射出这些因子在突触形成中的特殊性。

Ast可以使用分泌和接触介导的信号控制突触的形成（见表1）。例如在啮齿动物体内，神经连接蛋白（neuroligins，NLs）家族 NL1、NL2 和 NL3，由 Ast表达，通过与神经元上轴突蛋白（neurexins，NRXs）相互作用，发生双向信号传导，该过程对兴奋性突触的形成和成熟至关重要。而NLs可以通过影响Ast分泌突触发生因子（例如SPARCL）的表达和定向释放，改变 NLs和NRXs之间的跨突触相互作用，从而控制突触连接[1]。STOGSDILL等[2]发现，Neuroligin和Neurexin可能直接调控突触形成及功能。当NL2不表达时，兴奋性突触的数量下降50%，而抑制性突触的数量不变，但是活性增加，当NL2存在时，兴奋性突触的形成和功能减弱，抑制性突触功能增强。此外，研究发现，大脑中大多数细胞外基质(ECM)分子是由Ast和神经元产生和释放，当四基因敲除小鼠 （TnC，TnR，neurocan和brevican即ECM的主要成分）的兴奋性突触增强而抑制性突触减少，从而调节兴奋性和抑制性突触比例[3]。

2 Ast控制突触成熟

2.1 分泌细胞因子 Ast可以通过分泌细胞因子控制细胞成熟 (具体见表2)，包括分泌磷脂酰基醇蛋白聚糖-4（glypicans 4，Gpc4）[22]，研究发现[23]，在啮齿动物的上丘（SC），Gpc 4可诱导突触前末梢释放AMPA受体聚类因子pentraxin 1，募集含GluA1的AMPA受体到突触后末梢，形成功能突触，这一过程也表示只有当轴突和目标树突都符合突触形成条件，AMPA受体才会聚集。而Gpc4敲除小鼠显示出特定年龄的行为改变，与GluA1突触水平的改变和与ASD相关的行为一致，进一步说明Gpc4对于神经回路的重要性[24]。

2.2 直接接触 成熟的海马中57%突触与Ast直接接触[27]，这一过程对树突棘的影响具有异质性。其一，WITHERS等[28]发现，靠近Ast的树突的丝状伪足朝向Ast生长，接触后树突生长被抑制，出现不对称生长，而促进突触形成的Ast分泌的细胞因子并不影响树突生长。其二，Eph受体家族及其配体同属膜结合蛋白，通过直接的细胞接触，Eph-ephrin信号通路被激活，这一过程可以影响树突棘的局部成熟与稳定。MURAI等[29]发现，Astephrin-A3诱导树突棘上EphA4受体的激活，稳定树突棘，对维持正常的脊柱形态至关重要。而当EphA4或ephrin-A3缺失时，发生Ast接触的树突状突起的生存期明显[30]。突触后的CA1细胞中，EphA4胞外域可能激活Ast中的ephrinA3反向信号，控制突触附近的谷氨酸浓度并促进LTP[31]。鉴于LTP对突触成熟的重要性，或为Eph-ephrin信号通路调节树突棘成熟提供了可能。

3 Ast参与突触的修剪作用

神经元连接的局部修饰和细化对神经回路的形成至关重要，它可以选择性地去除不必要的神经过程和突触，为更精准的神经连接及功能提供可能。过去，我们认为，小胶质细胞与发育中的大脑突触修剪有关，而近年来，许多研究表明，Ast也参与这一过程[32]。

表1 星形胶质细胞释放因子对突触形成的调节作用

表2 星形胶质细胞释放因子对突触成熟的调节作用

图1 星形胶质细胞释放因子对突触形成及成熟影响示意图

3.1 免疫系统与突触修建作用 免疫分子，包括补体蛋白C1q和C3已经成为神经回路细化的关键介质。Ast通过分泌转化生长因子 β（TGF-β）[33]，上调神经元中的 C1q，C1q通过与小胶质细胞上受体CR3结合，启动经典补体级联反应，由小胶质细胞行使突触修剪功能。缺乏C1q有可能导致CNS突触修剪功能障碍，影响CNS的正常发育[34]。而C1q的突触修剪作用还取决于环境[35]，例如啮齿动物的初级视觉皮层的可塑性并不需要C1q参与。此外，研究证明[36]，生理状态下，Ast衍生的白细胞介素-33免疫信号可以通过诱导小胶质细胞行使突触修剪以维持最佳的突触数量，也进一步证实免疫系统可以通过神经胶质细胞来影响大脑发育。

3.2 吞噬信号 MEGF10和MERTK是高度定位于Ast中的吞噬受体[37-38]，MEGF10及MERTK在物种间具有高度保守性，其中MERTK是LPS的已知受体，MEGF10是一种可以结合C1q的受体[39]。研究发现MEGF10和MERTK识别目标碎片(包括兴奋性突触和抑制性突触)所呈现的吞噬信号（如LPS）启动吞噬过程，这一吞噬过程在成年小鼠的CNS中持续存在。此外，Ast的Ephrin-B1可以通过与神经元的Ephrin-B1竞争突触表面的EphB受体[40]，导致需要ephrin-B1反向信号传导的突触位点的吞噬。未被占据的突触EphB受体可以作为吞噬信号来靶向移除突触。这一过程可以触发突触丢失及长期的情境记忆受损。

3.3 载脂蛋白E 在CNS中，载脂蛋白E(APOE)主要由Ast分泌，它可以将胆固醇传递给神经元。研究发现，向RGC中添加胆固醇可以增加兴奋性突触的数量并提高突触前膜囊泡的释放量[41]，导致突触前膜功能整体增加。另一方面，APOE等位基因对阿尔茨海默症的敏感性有一定的影响。APOE在人类中有三种常见的同种型，包括E2、E3和E4，研究发现[42]，APOE的E2等位基因可以增强Ast对突触的吞噬率，APOE的E4基因可能降低Ast对突触或神经碎片的清除而导致神经功能缺失。但是APOE具体如何发挥突触修剪作用尚不明确，有学者猜测，鉴于 Ast可以表达多种APOE受体，包括 LRP1，LRP8，LDLR 和 VLDLR[43]，其中 LRP1 是一种已知的吞噬受体[44]，APOE可能通过与突触和/或Ast上存在的APOE受体结合，将突触/突触碎片桥接至Ast表面，从而实现突触吞噬。

4 总结

近几年，Ast由幕后推向舞台，Ast的作用再不仅限于曾经的神经支持。关于Ast对于神经回路的影响的也成为备受关注的话题。Ast控制着突触的形成、成熟以及修剪，任何步骤上的异常都可能对CNS的发育与健康造成巨大的影响。它通过与神经元之间的信号传导促进兴奋性递质与抑制性递质的合成和释放，也通过分泌因子，募集突触后膜上的受体，将沉默信号转变为兴奋性信号。在突触消除上，Ast可以通过调节免疫进而影响神经回路的形成，过去我们认识里的只有小胶质细胞行使突触修剪的思想模式已经发生了改变。而在脑卒中一类疾病中，以神经干细胞移植帮助卒中后CNS系统恢复的观念也在近年来受到质疑，Ast成为卒中后治疗的新靶点的有利候选[45-46]，关于Ast在帮助卒中后CNS系统恢复、建立新的神经回路、挽回认知功能、改善预后上的效果，还留待进一步研究深入。