青年男性双足疼痛伴无汗20年——法布里病

余炎炎朱敏洪道俊

1 临床资料

患者男性，21岁，主因“双足疼痛伴无汗20年，加重2年”于2019年10月9日就诊于南昌大学第一附属医院神经科。

患者父亲代诉，患者自1岁左右开始经常在夏天气温高时哭诉脚痛，下午和晚上严重，轻抚后疼痛可减轻，足部活动正常。当时局部无红肿、皮疹或颜色改变，无关节畸形，无溃破。其后发现患者双下肢不出汗，特别是足部完全无汗。患者3岁时诉双脚底板前部有刀割样疼痛不适，天热时出现，但接触冷热水后疼痛无明显变化。症状持续存在，无下肢活动障碍。2年前开始症状明显加重，主要表现为气温升高时即出现双足踝以下刀割样或火烧样疼痛，足底最严重，一般于下午2点左右至夜间12点左右出现并呈持续性疼痛。疼痛无放射性，接触冷刺激后有所缓解。气温不高时，感双足部酸胀不适感。四肢皮肤出汗少，特别是双下肢远端几乎不出汗。起病以来，生长发育正常，无心慌胸闷，二便功能正常。既往史无其他特殊疾病史，无特殊药物或毒物接触史。父母身体健康，有4个舅舅（图1A），其中3个舅舅有类似肢体疼痛病史（具体不详），大舅（II2）50岁左右突然死亡，二舅（II4）40余岁死于“肾衰竭”，三舅（II5）30 余岁死亡（具体不详）。

体格检查：消瘦体型，体温：36.6℃，脉搏 70次/min，呼吸 15次/min，血压 120 mmHg/75 mmHg，心律齐，叩诊心界不大，各瓣膜区听诊未闻及杂音。在脐周、下腹部、腰部、臀部、腹股沟、会阴部可见隆起皮肤表面的暗红色、多发散在、大小不等、形状不规则、压之不褪色的皮疹（图1B），四肢末梢皮肤干燥菲薄，双下肢不肿，其余内科体检未见异常。意识清楚，言语流利，高级神经活动和脑神经检查未见明确异常。四肢肌肉和躯干肌无明显萎缩，肌力5级。双侧指鼻试验稳准，跟膝胫试验完成准确。双侧肢体感觉对称存在。腹壁反射对称引出，四肢腱反射对称引出，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血、尿、便常规正常，肝肾功能、血糖、血脂、电解质、肌酶谱、同型半胱氨酸均正常，甲状腺功能正常，自身免疫相关抗体阴性。双侧眼底照相未见异常。四肢神经电图检查示运动和感觉神经传导速度、波幅、潜伏期正常。左正中神经F波出现率正常，潜伏期正常。右胫神经H反射潜伏期正常。双侧正中神经和胫神经皮肤交感反射波幅显著降低（11.2～41.9 μv，正常值：下肢＞600 μv；上肢＞900 μv）。右股四头肌和右胫前肌针极肌电图未见异常。普通心电图和24 h动态心电图未见明显异常。超声心动图示心脏构筑结构和瓣膜功能正常，射血分数63%。肝、胆、胰、脾、双肾彩超未见异常。胸片正侧位未见异常。头颅MRI及MRA未见明显异常。

周围神经和皮肤病理检查：取患者左侧腓肠神经和切口周围皮肤行组织病理检查。神经石蜡切片HE染色普通光镜未见炎细胞浸润和结构异常。皮肤石蜡切片HE染色普通光镜显示皮肤构筑结构正常，未见坏死和炎症改变。神经半薄切片甲苯胺蓝染色显示：神经束衣成纤维细胞内可见大量串珠样排列的颗粒样深染物质（图2A），神经束衣及小血管壁（微小动脉、微小静脉及毛细血管）内皮细胞肿胀，平滑肌细胞及内皮细胞内可见深染的颗粒样物质。可见部分薄髓鞘的有髓神经纤维。皮肤半薄切片甲苯胺蓝染色显示：皮下组织内个别微小静脉平滑肌细胞可见少量类颗粒样物质，血管腔内无栓子形成，汗腺结构大致正常。周围神经透射电镜检查显示：神经束衣可见大量板层样或斑马体样嗜锇髓样物质沉积（图2B）。有髓神经纤维正常-轻度减少，可见薄髓纤维、有髓神经纤维轴索水肿变性改变，偶见再生簇现象，提示轻度髓鞘和轴索损害（图2C）。皮肤组织透射电镜检查在汗腺上皮细胞内，可见大量嗜锇性板层样小体和斑马体结构（图2D）。

图1 家系图和先证者皮肤改变 家系图（A）箭头所示为先证者，家系内3个舅舅有和先证者类似肢体疼痛病史。先证者脐周（B）、臀部（C）等部位可见皮肤角化瘤

图2 病理图片 神经半薄甲苯胺蓝染色显示有髓神经纤维正常-轻度减少，神经束衣的成纤维细胞内可见大量呈串珠样排列的颗粒样深染物质（A，箭头）。神经电镜检查显示神经束衣可见大量板层样或斑马体样嗜锇髓样物质沉积（B），薄髓纤维和有髓神经纤维轴索变性（C）。皮肤电镜显示汗腺上皮细胞内可见大量的嗜锇性板层样小体和斑马体结构（D）

基因检查：二代测序显示α-半乳糖苷酶A（α-GalA）的GLA基因上存在一个半合子突变c.1000-1G＞A，家系验证显示其母亲为杂合突变，其父亲为野生型，一代测序也证实该突变（图3）。该突变位于第6号内含子3’端的最后一个核酸位点，可能导致外显子的剪切障碍，且该位点为文献已经报道法布里病相关突变[1]。

图3 基因突变分析。先证者GLA基因上存在一个半合子突变c.1000-1G＞A，家系验证显示其母亲为杂合突变，其父亲为野生型，提示家系共分离

治疗：确诊后给予患者阿米替林片100 mg每晚1次，普瑞巴林胶囊75 mg 2次/日，甲钴胺注射液0.5 mg肌肉注射1次/日。患者诉肢体疼痛症状持续时间和严重程度均有所改善，但症状仍然存在。因为经济困难，患者没有进一步寻求酶替代治疗。

2 讨论

法布里病（Fabry disease）是由于 α-半乳糖苷酶 A活性下降或消失致溶酶体功能异常的遗传性罕见病，国外报道在男性新生儿中的发病率为1/40000～1/110000，出生患病率为1/100000，国内尚无发病率相关数据[1-2]。2018年5月22日国家卫健委发布的第一批121种罕见病目录中，法布里病是一个具有代表性的罕见病。

法布里病目前被认为是一种X连锁显性遗传疾病，往往男性（半合子）临床表现及分型重于女性（杂合子）。发病年龄多在儿童期和青少年期，表现为多器官、多系统受累，特别是皮肤、眼、耳、心脏、肾脏、神经系统及胃肠道等症状突出[3]。因为受累的多系统系，导致法布里病临床异质性非常显著，不同的患者在就诊过程中可能就诊于不同科室，是导致该病诊断延误的重要原因。多数法布里病在中后期出现肾脏或者心脑血管病变而危及生命，因而国内《中国法布里（Fabry病）诊治专家共识》就是由肾脏内科医生联合其他多学科医生联合制定[4]。作为神经科医生，经常在临床工作中遇到以神经系统损害为首发表现或特征性病变的内科系统疾病，诊断及鉴别诊断尤其困难。因溶酶体贮积而导致多系统功能受损的法布里病，作为罕见性遗传病也是其中最难进行鉴别的一类。我们应该更多地了解这些罕见病的临床表现及必要的辅助检查方法，扩展诊断思路。因此，临床专科医生在询问家族病史的过程中，要有多系统疾病的意识，不然极易漏诊；基层全科医生要有基本的遗传病概念，不然找不到诊断方向。该先证者的3个舅舅都有和先证者类似的症状，且成年期不明原因死亡，高度提示遗传性疾病可能，且X连锁可能性大。患者家庭长期生活在恐惧之中，但一直没有得到疾病诊断，提示我国罕见病诊疗在基层医疗机构还有很多工作要做。

无特殊体征的肢体疼痛，是法布里病常见的症状之一[5]。本例患者因为家系内有类似患者，故家属一直认为患者肢体疼痛是一种器质性疾病。但临床上，经常能够遇到患者的肢体疼痛长期被诊断为“功能性疾病”，究其原因就是疼痛不伴红肿，肢体外形和皮肤几乎没有任何异常，不影响肢体活动，常规实验室检查几乎完全正常。法布里病患者肢体疼痛的特点为下肢明显，并以指趾端为主的发作性刺痛和烧灼样疼痛，一般持续数分钟到数周。诱发因素为发热、天气变暖，也包括运动、紧张和饮酒。随病程的延长而疼痛可逐渐减轻，但自主神经损害症状逐渐明显。本例患者肢体疼痛症状基本符合上述特点，但是疼痛的严重程度却逐步加重，提示临床症状的多样性。尽管疼痛症状非常明显，但是神经系统查体和电生理检查在疾病早期常没有明显异常发现，诊断周围神经病困难。有研究推测其原因可能是疼痛发作与自主神经功能障碍有关，导致患者对温度改变的敏感度增加，小直径传入神经纤维损害可能是疼痛发作的形态学基础[6]。本例患者皮肤交感反应电位出现显著的异常，也提示小纤维异常可能是其电生理变化的基础。

该患者在门诊就诊时就得到了初步的诊断，其关键线索就是发现了典型的皮疹改变。皮肤血管角质瘤是法布里患者典型的早期表现之一，表现为小而凸起的皮肤红色斑点，多分布于“坐浴”区(生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧)，也可出现在背部、口周或身体其他部位，血管角质瘤的数量和分布范围可随着病程进展而增加[7]。此外，在腹部和骶部还可以存在紫红斑以及面颊部淡红色网状毛细血管扩张。许多患者出现排汗障碍，其原因除自主神经功能障碍外，还与溶酶体内的异常沉积物，直接导致汗腺细胞损伤以及供应汗腺的血管狭窄，造成缺血性改变有关[8]，该例患者皮肤活检就在汗腺上皮细胞内可见大量的斑马体结构。

尽管根据临床表现、病理改变、基因突变分析，可以确诊本例为法布里病，但是没有完善α-半乳糖苷酶A活性测定是一个缺憾。酶活性检测可采取外周血白细胞、血浆、血清或培养的皮肤成纤维细胞等[9]。在男性患者中，该酶的活性常明显下降，故男性患者可通过酶活性检测确诊，而约20%～30%的女性患者的酶活性可在正常范围，故而对于女性患者不能单纯靠酶活性作出诊断，此时需要结合血、尿GL3和血浆脱乙酰基GL3(1yso-GL3)测定、病理检查、基因检查等综合判断。尽管酶活性检查简易快速，但是在国内仅个别医疗中心能够进行，目前第三方检测机构也不能提供此项检测。因此，神经生化检测能力低下是我国罕见病诊断推动路程中的一大阻碍。

多数罕见病目前缺少有效的治疗方法，但是法布里病的酶替代治疗已经进入临床[10]。2019年12月20日我国药监局已批准注射液阿加糖酶β进口注册申请，这是国内获批的首个用于治疗法布里病的药物。尽管面临着昂贵的医疗费用，但新药的出现为法布里病患者提供了希望。本例患者来自农村，家境不能承受高额的酶替代治疗，随着病程的演进，患者更多的器官可能出现临床受累。因此，国家医保系统或者社会慈善机构应该尽快地制定相关政策和辅助措施，以帮助这些需罕见病患者，改善其生存质量。