MuSK抗体阳性重症肌无力10例临床分析☆

沈发秀 李尊波 雷霖 范志荣 卢岩 王敏 邸丽徐敏 陈海 王锁彬 笪宇威

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病，80%左右的患者血清中可检测到乙酰胆碱受体（acetylcholine receptors，AChR）。在高加索人群中，血清AChR抗体阴性MG（serum antibodies negative myasthenia-gravis，SNMG）中 40%～70%可检测到MuSK自身抗体[1-5]，日本的研究结果与之相近[6]。然而，总结中国所有相关报道，MuSK阳性率在0%～19.1%[7-8]，提示中国MMG的患病率较低。本研究在375例MG患者中检测出MMG患者10例，对其临床特点和治疗反应进行总结以期加深对中国MMG的认识，减少漏诊误诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象 通过本院伦理委员会审批同意后，纳入自2017年07月至2018年12月就诊于我院门诊和病房的MG中MuSK抗体阳性患者作为研究对象。入组标准：①具有MG典型临床表现；②新斯的明试验阳性；③血清MuSK抗体阳性；④重复频率电刺激低频递减＞10%[9]。排除标准为：①年龄大于80岁或小于18岁；②计划生育或处于哺乳期的女性患者；③药物控制欠佳的高血压和（或）糖尿病;④基线资料不全。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料采集 本研究为前瞻性队列研究，患者签署知情同意后，建立数据库和样本库。数据库内容包括患者的基本信息、现病史、基线情况、治疗用药。基线资料包括：MG严重程度定量评分（quantitative myasthenia gravis score，QMG）、MG 日常生活能力评分 （myasthenia gravis-activity of daily living score，MG-ADL）、MG综合评分（myasthenia gravis composite score，MGC)、抗体检测、重频刺激、胸腺CT及其他相关免疫化验。样本库包括患者的DNA，血清和血浆。

随访将在进入数据库后的3、6、9、12个月进行面诊或电话随访，记录ADL评分和/或QMG评分和药物治疗情况。

1.2.2 抗体检测 采用ELISA法(欧盟试剂盒)和/或放免法（英国RSR有限公司试剂盒）检测血清中AchR抗体和MuSK抗体浓度。两种方法的阳性结果判断分别为＞0.4 U/mL和＞0.05 nmol/L。

1.2.3 药物方案 就诊后，根据不同患者的临床情况，应用的药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂，强的松龙/强的松，他克莫司和甲氨蝶呤。

2 结果

数据库401例患者剔除资料不全者26例，共入选375例。其中北方患者320例。AchR抗体阳性患者 304例，阳性率为 81.07%（304/375）；完成MuSK抗体检测319例，MuSK抗体阳性10例，阳性率为 3.13%（10/319）；AchR与 MuSK双阳性1例；SNMG71例，MuSK在 SNMG中阳性率为12.68%（9/71）。

2.1 临床表现 10例患者发病年龄17～50岁，平均31.4岁，男女比例为1:9，其中北方病人占90%。眼外肌最先受累者占90%，进展累及球部和/或呼吸肌多见，眼动障碍和球部肌无力为这组患者突出的临床表现。具体临床表现、MG分型、病程、用药等情况详见表1。

2.2 抗体滴度 10例患者中有8例患者全部同时应用了ELISA和放免两种方法检测MuSK抗体滴度。基线的抗体浓度高低与反映临床严重程度的QMG评分未见明显的相关性（表2）。由于患者随访时间短，患者纵向的抗体滴度与QMG或ADL评分改善之间的相关性有待进一步延长随访时间证实。

2.3 辅助检查 1例患者胸腺CT提示可疑胸腺增生，但胸腺切除后的病理结果正常。余9例胸腺CT检查正常；9例行RNS检查，阳性者7例，阳性率77.78%，副神经阳性4例，面神经阳性2例，副神经及面神经均阳性1例，无尺神经异常者。

2.4 治疗与预后 应用溴吡斯的明的10例患者中有效率90%；无效1例，无加重患者。1例患者做了胸腺切除术，术后随访14个月，没有胸腺切除术的确切临床效益。例9目前仅完成6个月随访，大剂量激素单药治疗，ADL评分由基线的5分降至0分；例2是唯一男性患者，间断出现复视，间断服用溴吡，目前随访13个月无进展。大部分患者在接受免疫治疗的前3个月时症状改善最为明显，3～6个月后大部分患者病情趋于平稳且进一步好转。

3 讨论

本研究中的患者85.33%来自中国北方成人群体，MMG占SNMG 12.68%，与北方地区报告的结果接近，李明强等[10]2019年研究结果显示为在河南省537例SNMG中MMG占15.3%，北方地区其他报道的结果为 17.2%（5/29）和 19.1%（9/47）[3，11]，已有报道中MMG占SNMG最高的为33.3%[12]。南方地区湖北省的数据为2.3%[13]，广东省的报告为220例患者中没有发现MuSK阳性患者[14]，已有研究表明中国北方地区MMG患病率明显高于南方。本组MMG患者占SNMG全身型患者21.62%，是目前为止国内阳性率最高的报道，且接近国外报道[3，11]，提示我国北方地区全身型SNMG中 MMG的比例并不低。

MMG起始受累肌群及进展情况报道有所不同。美国一项研究发现MuSK抗体阳性具有明显的女性优势，仅36%的患者以眼肌症状起病，在病程早期就会出现频繁危象，5年内全部进展为全身型[15]。挪威的一项报告发现40%以上MMG以球部起病，伴面肌、咽喉肌和舌肌无力，常有颈肌和呼吸肌受累[16]。意大利有人报告发现，眼外肌病初受累的比例高达96%，最常见主诉为间歇性复视，且所有患者均进展为全身型[17]。本组患者全部累及眼外肌，90%眼外肌最初受累，没有以球部症状起病者，与意大利的报告相似。眼外肌起病中66.7%的患者3个月内进展累及其他肌群，进一步证实了MMG早期进展为全身型风险[18]。本组唯一的男性MMG患者，目前病程13个月，间断出现远视物体复视，能自发缓解，提示轻微的眼外肌麻痹。此种眼肌受累的临床表现与既往文献报告一致[17，19-24]。由于随访时间短，本研究MMG患者的疾病进展速度是否与纵向的抗体滴度变化情况之间具有相关性仍有待验证。

表1 10例MuSK抗体阳性患者临床表现

表2 9例MuSK阳性患者抗体滴度

表3 免疫治疗方案和治疗效果

胆碱酯酶抑制剂有效率在高加索MMG患者中为 16%～75%，症状加重的占 5%～20%[11，15，25-26]。关于胆碱酯酶抑制剂对于MMG的疗效差异的解释主要在突触后膜胆碱受体聚集受损和胆碱酯酶缺失两方面。动物模型证实MuSK抗体具有干扰MuSK受体和下游复合物结合及阻碍胆碱受体聚集的功能[27]，胆碱酯酶抑制剂能够病理性延长终板电位，导致骨骼肌反复产生动作电位，加重疲劳[28]；另有研究认为，外源性胆碱酯酶抑制剂加剧了接头处乙酰胆碱的聚集与解聚集的不平衡，这可能是胆碱酯酶抑制剂治疗无效的原因[29]。本组患者中无加重者，绝大多数对胆碱酯酶抑制剂有效，1例无效患者从发病到确诊共24个月，推测其MuSK受体的损害可能重于其他患者。对于MMG患者确诊时间与对胆碱酯酶抑制剂反应是否具有相关性需要积累扩大样本量进一步明确。

美国的一项研究发现，早期积极治疗的患者60%能够获得良好预后[25]。本组患者经过免疫抑制治疗后，随访至半年时，大部分患者眼外肌无力和球部症状缓解，随访到9个月时，ADL自评量表都恢复到0～1分，提示本组患者的眼部和球部症状对类固醇单用或联合他克莫司治疗反应良好。远期的预后情况尚待进一步随访观察。虽然早期的研究显示MMG患者对糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差[1]，但近年来越来约多的研究证实MMG患者对强的松和血浆置换治疗反应好[30]。本组患者无危象和难治性病例，故无人用过血浆置换及利妥昔单抗等治疗。

综上，中国北方成年人群MMG在全身型MG患者中并不少见，中青年女性占绝对优势，眼外肌最先受累多见，病情进展快；胆碱酯酶抑制剂有效率高，对免疫抑制治疗反应良好。