CEACAM6在甲状腺癌中的表达及临床意义

王艳平 赵静 纪元博

·临床论著·

CEACAM6在甲状腺癌中的表达及临床意义

王艳平*1赵静2纪元博3

（1. 漯河市第二人民医院小儿外科，河南 漯河 462300；2. 漯河市第二人民医院麻醉科，河南 漯河 462300；3. 漯河市第二人民医院急诊科，河南 漯河 462300）

观察CEACAM6在甲状腺癌中的表达及临床意义。2010年1月至2014年1月收集98例甲状腺癌患者的癌组织和癌旁组织标本，采用免疫组化SP法测定CEACAM6表达情况，分析其与临床病理特征及预后之间的关系，并以多因素Cox回归分析预测不良事件的指标。甲状腺癌石蜡标本中CEACAM6阳性表达率明显高于癌旁组织CEACAM6阳性表达率（84.7% vs 26.5%，P<0.05）。CEACAM6蛋白表达增高与肺癌的病理分级、淋巴结转移、临床分期密切相关（P<0.05），而与患者性别、年龄、肿瘤大小无关（P＞0.05）。CEACAM6蛋白高表达的患者与低表达的患者总生存率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中淋巴结转移、组织学分级、临床分期和CEACAM6均是肺癌患者预后的独立影响指标。CEACAM6与甲状腺癌的浸润、转移密切相关，是判断预后的重要指标。

CEACAM6；甲状腺癌；临床分期；生存率

甲状腺癌发病率和病死率较高，严重影响人类的健康和生活质量。临床上目前对该病的治疗主要采用手术治疗结合化疗和放疗[1]，但临床效果不太理想，术后复发对预后的影响较大，并严重影响着患者的身心健康。由于甲状腺癌的早期症状不明显，发现时往往已是肿瘤中、晚期[2]，因此，甲状腺癌早期发现并手术切除非常重要。然而，目前大部分患者初诊时均为晚期，缺乏理想的、非创伤性早起诊断甲状腺癌的肿瘤标志物。CEACAM6属于癌胚原家族的细胞表面的糖蛋白。与细胞极性和结构的破坏存在一定的联系，能抑制细胞成熟和细胞凋亡，与肿瘤的发生密切相关[3]。已有研究显示，CEACAM6在胃、乳腺、胰腺、结直肠中高表达[4]，但对于甲状腺癌鲜有报道。本研究重点分析CEACAM6在甲状腺癌中的表达及与预后的关系，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月至2014年1月在漯河市第二人民医院接受手术切除的98例甲状腺癌患者癌组织和癌旁组织石蜡标本，均经病理确诊。术前均未接受化疗和放疗，其中男55例，女43例。年龄24~82岁，中位年龄59岁。研究前所有患者均告知并知情同意，并经院伦理委员会批准。

1.2 免疫组化测定CEACAM6的表达

采用免疫组化SP法，蜡块连续切片5 μm，然后脱蜡、水化、抗原修复，PBS冲洗3次。80%甲醛浸泡20 min，阻断过氧化物酶活性，PBS冲洗3次，血清封闭15 min。滴加CEACAM6兔抗人一抗（1：250，Santa Cruz公司），过夜，PBS冲洗脱水、透明、镜检。以PBS代替一抗作为阴性对照。CEACAM6主要表达在细胞膜和细胞质，棕黄色为阳性细胞。

1.3 结果判定

由两位病理科医师结合阳性细胞比例和染色强度做出判断。阳性细胞比例评分：无染色细胞为0分，≤10%为1分，介于11%-50%为2分，介于51-75%为3分，≧75%为4分。染色强度记分：无染色细胞为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分，两者相乘≥3分为阳性。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 癌组织和癌旁组织CEACAM6阳性表达情况

本研究甲状腺癌石蜡标本中CEACAM6阳性表达83例，阳性表达率84.7%。癌旁组织CEACAM6阳性表达26例，阳性表达率26.5%。甲状腺癌组织的阳性表达率明显高于癌旁组织（P<0.05），见图1。

图1 癌组织和癌旁组织中CEACAM6的表达（×200）

注：A：癌组织；B：癌旁组织

2.2 CEACAM6与甲状腺癌病理、临床特征的关系

CEACAM6蛋白表达增加与甲状腺癌的病理分级、淋巴结转移、临床分期密切相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小无关，见表1。

表1 CEACAM6与甲状腺癌病理、临床特征的关系（例（%））

2.3 CEACAM6与甲状腺癌生存的相关分析

甲状腺癌患者CEACAM6蛋白阳性组总生存率明显低于阴性组总生存率（37.3% vs 86.7%），差异有统计学意义（X2=11.378，P<0.05）。

图2 生存曲线

2.4 多因素Cox回归分析

采用Cox回归模型对年龄、性别、肿瘤大小、组织学分级、临床分期等因素急性分析，。结果显示，淋巴结转移、组织学分级、临床分期和CEACAM6均是甲状腺癌患者预后的独立影响指标，见表2。

3 讨论

甲状腺癌是一种常见的内分泌癌，而且近来发病率大幅增加，死亡率较高。手术切除是治疗甲状腺癌的治疗方法，而化疗是为那些无法手术或有手术的患者进行的治疗方案，但结果并不是太理想[5]。

表2 多因素Cox回归分析

人类癌胚抗原家族有7个属于CEACAM亚组的基因，这些亚组的基因在癌组织中显示复杂的表达模式，并在胃肠癌，呼吸和泌尿生殖系统疾病和乳腺癌等疾病中过度表达。CEACAM6是非特异性交叉反应糖蛋白，具有更广泛的特征，并在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌、肝细胞癌中高度表达[6]。据报道，siRNA抑制CEACAM6表达，将提高癌细胞凋亡，增加caspase-3介导的细胞凋亡。而抗体定向靶向CEACAM6可能为RNA干扰沉默提供临床可行的替代方案，以增强肿瘤对化疗药物的反应[7]。本研究中，甲状腺癌石蜡标本中CEACAM6阳性表达率明显高于癌旁组织CEACAM6阳性表达率，与相关研究一致，同时也说明CEACAM6高表达与肿瘤的发生和发展关系密切。另外，研究还发现CEACAM6蛋白表达增加与甲状腺癌的病理分级、淋巴结转移、临床分期密切相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小无关。与无淋巴结转移、组织学分级G1期、临床分期Ⅰ+Ⅱ期比较，在淋巴结转移、组织学分级G2+G3期、临床分期Ⅲ+Ⅳ期中CEACAM6表达明显增高，这可能与CEACAM6促进了肿瘤细胞迁移和浸润有关。

在甲状腺癌方面，已有学者研究甲状腺癌与临床指标及预后的相关性。国内王天阳等研究发现，胆管癌中CEACAM6蛋白表达水平明显高于非肿瘤胆道上皮组织，与胆管癌的临床分期、淋巴结转移和组织学分级明显相关，而且CEACAM6低表达组生存时间明显长于高表达组[8]。张科等研究发现，胰腺癌组织中CEACAM6表现出较高的表达水平，高表达CEACAM6患者的生存期较短，说明CEACAM6与胰腺癌的恶性程度密切相关[9]。Ru GQ等研究发现，CEACAM6在胃癌中过表达并与淋巴结转移相关。与患者的五年存活率呈负相关。Cox多变量分析结果表明CEACAM6是患者预后独立影响因素[10]。本研究通过Cox模型进行逐步回归分析，结果显示：淋巴结转移、组织学分级、临床分期和CEACAM6均是甲状腺癌患者预后的独立影响指标，同时也都说明CEACAM6参与了甲状腺癌的发生和进展，癌组织中CEACAM6的表达可作为判断甲状腺癌病理类型重要的参考指标。而且CEACAM6过度表达预测整体情况不佳，CEACAM6蛋白高表达的患者与低表达的患者相比，总体生存较差，提示CEACAM6可以反映甲状腺癌患者预后，并可以作为甲状腺癌治疗的新的靶点。

总之，CEACAM6与甲状腺癌的浸润、转移密切相关，判断预后的重要指标，也可能成为甲状腺癌治疗的新靶点，值得临床推广。

1 薛云, 李道明, 张静, 等. Stat5在甲状腺癌中的表达及其与上皮间质转化的关系[J]. 实用医学杂志, 2017, 33(6): 905-908.

2 周爱军, 王洪勇, 李振, 等. 甲状腺癌组织中BRMSl和Cx43的表达与患者临床病理及预后的关系[J]. 中国普通外科杂志, 2017, 26(2): 259-264.

3 Son SM, Yun J, Lee SH, et al. Therapeutic Effect of HLIP-mediated CEACAM6 Gene Silencing in Lung Adenocarcinoma[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 1160.

4 李娟, 朴天华, 王睿, 等. 中老年翼状胬肉患者癌胚抗原相关细胞黏附分子6和血管内皮生长因子表达与微血管密度的关系[J]. 中国老年学杂志, 2017, 37(6): 1497-1499.

5 王兴, 朱一鸣, 黄辉, 等. 甲状腺癌术中甲状旁腺误切危险因素分析[J]. 中国实用外科杂志, 2017, 37(9): 1028-1031.

6 Jin C, Duan X, Liu Y, et al. T cell immunity induced by a bivalent Salmonella-based CEACAM6 and 4-1BBL vaccines in a rat colorectal cancer model[J]. Oncol Lett, 2017, 13(5): 3753-3759.

7 Bednarek K, Kostrzewska-Poczekaj M, Szaumkesse M, et al. Downregulation of CEACAM6 gene expression in laryngeal squamous cell carcinoma is an effect of DNA hypermethylation and correlates with disease progression[J]. Am J Cancer Res, 2018, 8(7): 1249-1261.

8 王天阳, 刘兵, 武海波, 等. CEACAM6在胆管癌组织中的表达及对预后的影响[J]. 中国老年学杂志, 2019, 39(01): 55-57

9 张科, 刘莹莹, 金春晖, 等. CEACAM6和FOXP3对胰腺癌肿瘤浸润淋巴细胞及预后的影响[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2015, 31(08): 1103-1107.

10 Ru GQ, Han Y, Wang W, et al. CEACAM6 is a prognostic biomarker and potential therapeutic target for gastric carcinoma[J]. Oncotarget, 2017, 8(48): 83673-83683.

Expression and clinical significance of CEACAM6 in thyroid cancer

Wang Yan-ping*1, Zhao Jing2, Ji Yuan-bo3

(1. Department of Pediatric Surgery, The Second People's Hospital of Luohe, Luohe 462300, Henan; 2. Department of Anesthesiology, The Second People's Hospital of Luohe, Luohe 462300, Henan; 3. Department of Emergency, The Second People's Hospital of Luohe, Luohe 462300, Henan)

To investigate the expression and clinical significance of CEACAM6 in thyroid cancer.The specimens of cancer tissues and paracancerous tissues of 98 patients with thyroid cancer were collected from January 2010 to January 2014. The CEACAM6 expression was determined by immunohistochemical SP method. And its relationship with clinicopathological features and prognosis was analyzed. Multivariate Cox regression analysis was used to predict indicators of adverse events.The positive expression rate of CEACAM6 in thyroid cancer tissues was significantly higher than that in adjacent tissues (84.7% vs 26.5%). The increased expression of CEACAM6 protein was closely related to the pathological grade, lymph node metastasis and clinical stage of lung cancer, but not related to gender, age and tumor size. The difference in the overall survival rate between patients with high expression of CEACAM6 protein and those with low expression was statistically significant (P<0.05). Lymph node metastasis, histological grade, clinical stage and CEACAM6 were independent indicators of prognosis in patients with lung cancer.CEACAM6 is closely related to the invasion and metastasis of thyroid cancer, which is an important indicator of prognosis.

CEACAM6; Thyroid cancer; Clinical stage; Survival rate

王艳平，女，主治医师，主要从事外科疾病研究，Email：lhua77@163. com。

（2019-8-28）