光动力续接电离子治疗皮肤癌及癌前病变的临床效果及耐受性分析

王 瑞 杨俊亚 王菲菲 曹鸿玮 郑晓红

当前皮肤癌与癌前病变传统治疗仍以手术切除、放化疗、冷冻治疗等为主，但易造成病灶部位外形损伤，留下瘢痕，不利于外形美观[1-2]。光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)则是非侵入性治疗的一种，尤其适用于手术无法实施部位的病灶或手术不耐受患者，且美容效果好，可选择性杀伤肿瘤细胞[3]，冯育洁等[4]将PDT用于皮肤非黑色素肿瘤及癌前病变，并取得满意效果。但直接外用光敏剂不利于光敏剂向深层病变组织细胞渗透，这也是单纯PDT治疗疗效不佳的重要原因之一。多功能电离子治疗仪可利用电极触针与病变组织间产生的等离子体火焰使病变组织瞬间气化消失，在尖锐湿疣、肝管瘤等疾病的治疗上发挥一定临床价值，但与PDT联合治疗皮肤癌及癌前病变的临床报道相对少见[5-6]。基于此，本研究拟通过前瞻性对照研究方式分析PDT续接电离子治疗在皮肤癌及癌前病变中的临床应用价值，以期为皮肤癌及癌前病变患者的临床治疗提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年11月至2016年11月郑州大学第五附属医院皮肤性病科收治的60例皮肤癌及癌前病变患者为研究对象，按随机数表法分为观察组与对照组，每组各30例。观察组男性19例，女性11例，年龄50～72岁，平均(61.14±5.78)岁；病程6～18个月，平均(9.02±2.86)个月；每例皮损数量1～3枚，平均(1.86±0.23)枚；疾病类型：基底细胞癌10例，鳞状细胞癌4例，Paget病3例，日光性角化病10例，鲍温样丘疹病3例。对照组男性22例，女性8例，年龄49～74岁，平均(61.60±4.33)岁；病程5～21个月，平均(9.45±0.21)个月；每例皮损数量1～4枚，平均(1.89±0.30)枚；疾病类型：基底细胞癌11例，鳞状细胞癌4例，Paget病3例，日光性角化9例，鲍温样丘疹病3例。两组患者性别、年龄、病程、皮损数量、疾病类型等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《中国临床皮肤病学》中皮肤癌或癌前病变诊断要求[6]，并经病理组织学证实；②高龄、特殊部位、因美容等因素不适宜传统手术者；③患者或其家属对本次研究知情同意并签署知情同意书。

排除标准：①合并有严重心、肺、肝、肾等器官疾病；②合并其他恶性肿瘤患者；③黑素性皮肤癌；④光过敏史；⑤近1个月服用光过敏性药物。

1.3 方法 对照组采用单纯PDT治疗，将外用盐酸氨酮戊酸散(国药准字H20070027，上海复旦张江生物医药股份有限公司，规格：118 mg)配制成20%溶液(118 mg盐酸氨酮戊酸散+0.5 mL注射用水)+凝胶调和混匀，均匀涂于已处理皮损部位，注意涂抹范围>皮损边缘1 cm左右，用保鲜膜加压覆盖，黑布封包。3～4 h后采用LED-IB型光动力激光治疗仪(武汉亚格光电医疗器械有限公司)照射，参数设置：波长635 nm，输出功率100 mW，能量密度100 J/cm2，照射范围为皮损及周边1 cm，照射时间20～40 min，可根据皮损面积、深度调整照射时间。总照射剂量[光剂量，J/(cm2·min)]=输出功率(mW)/光斑面积(cm2)×光照时间(min)。每次治疗间隔时间为7 d。疗程根据皮损面积及深度决定，PDT治疗后注意预防感染，封包避光24 h。观察组则在对照组基础上给予电离子治疗，患者在PDT治疗前采用多功能电离子治疗仪(上海复旦张江生物有限公司)清除皮损部位增生、角化，皮损部位消毒后，注射2%盐酸利多卡因注射液(国药准字H21021148，东北制药集团沈阳第一制药有限公司)1～4 mL行局部浸润麻醉。参数设置：依据病灶大小、深度、出血风险选择长火或短火(一般用短火，但对出血风险大的部位采用长火)，电极针0.3～0.5 mm，输出功率6～10 W；电极针轻触皮损部位，气化、炭化皮损部位，至与周围正常皮肤齐平，注意点灼时擦拭皮损部位炭化组织，渗血者用棉球按压止血。

1.4 观察指标 记录两组患者治疗次数，比较总治疗次数。同时纪录两组患者治疗期间不良反应发生情况，并采用自制问卷评价灼热(0分：无；2分：轻度，患者自述尚可忍受，无需特殊干预；4分：中度，但局部冷喷即可缓解；6分：重度，患者自述不能忍受，需局麻药、镇痛药物特殊干预才可缓解)、刺痛(评分标准参照灼烧)、红肿(0分：无；2分：局部皮肤略红；4分：中度，局部皮肤呈红色；6分，重度，红肿明显，局部发热)、渗出(0分：无；2分：轻度，皮肤发白；4分：皮肤发白，半透明状，可伴或不伴疼痛；4分：皮肤发白，半透明状，有渗出，可凹陷性水肿，皮肤变色，有淤伤、肿胀，循环障碍，中重度疼痛)等症状严重程度，分别记录对应不良反应症状的严重程度评分，并统计是否有不耐受不良反应而中断治疗的患者。对所有患者给予持续随访，治疗结束后每月门诊复查，3个月时对病变组织进行病理检查，此后按3个月1次频率定期门诊复查，对疑似复发患者即刻行皮损病理学检查，统计复发率，并绘制Kaplan-Meier曲线比较两组无复发生存率(progression-free survival, PFS)，随访时间截止至2018年12月，以失访、死亡为随访终点。

1.5 疗效标准 参照文献[4]依据治疗后3个月时的组织病理检查结果评价临床疗效。治愈：皮损完全消失，仅留色素沉着或色素减退或皮损面积缩小80%～99%；好转：皮损面积缩小50%～79%；未愈：皮损面积缩小<50%或皮损部位恶化。总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者平均治疗次数比较 两组患者治疗2～6次，观察组人均治疗次数为(3.6±1.1)次，总次数109次；对照组人均治疗次数为(4.1±1.1)次，总次数124次；两组人均治疗次数比较，差异无统计学意义(t=1.760，P=0.083)。

2.2 两组患者治疗疗效比较 观察组总有效率为100.0%，高于对照组的80.0%，差异有统计学意义(χ2=4.629，P=0.031)。见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者不良反应程度评分比较 治疗期间，两组患者皆表示有不同程度烧灼、疼痛感受，且局部红肿、渗出，但两组灼烧、疼痛、红肿、渗出等不良反应程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，且两组均未见暂时性色素脱失、色素沉着斑发生。见表2。

表2 两组患者不良反应严重程度评分比较分)

2.4 两组患者预后及复发情况比较 观察组随访时长为24～60个月，复发4例，复发率13.33%，PFS 84.90%；对照组随访时长为21～63个月，复发率36.67%(11/30)，PFS 55.60%；两组PFS比较差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组复发率低于对照组(χ2=4.355，P=0.036)。见图1。

图1 两组患者生存分析曲线

注：Kaplan-Meier生存曲线分析，观察组与对照组PFS分别为84.90%、55.60%

3 讨论

皮肤癌是皮肤表皮发生的恶性肿瘤，老年人为高发群体，多发于头、面、颈等部位，包括基底细胞癌、侵袭性鳞状细胞癌、原位鳞癌、Paget病等。皮肤癌前病变则包括日光性角化、鲍温样丘疹病、增殖性红斑，黏膜白斑等，均多发于身体裸露部位，不仅威胁患者生存，还可导致表面器官变形，影响容貌外形[4]。对皮肤癌及癌前病变患者，手术切除是降低皮肤癌风险、延长生存的关键，但因皮肤恶性肿瘤多原位复发，需切除较大面积，存在术后创面恢复困难现象，不仅导致患者外形受损，且部分患者因年龄较大、或病变部位特殊等，手术切除方式并不适宜[7]。PDT作为全新治疗技术，不仅具有微创、美观、可重复等优点，还可通过外源性光敏剂被体内恶性肿瘤细胞或快速增殖的细胞选择性吸收、聚集，转化为原卟休啉Ⅸ(protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ)，经特定波长照射病灶，激发光动力反应产生活性氧而杀伤肿瘤细胞，既可达到疾病治疗目的，又不对周围正常细胞组织造成严重损伤[8]。刘秀英[9]将PDT用于日光性角化、原位鳞状细胞癌、Paget病、皮脂腺癌等面部皮肤癌及癌前病变时，亦指出其治愈率可达到100%，复发率仅为16%，还指出PDT不仅能保护患者面部容颜，对色素沉积也有一定消退作用。曹鸿伟等[10]采用PDT治疗基底细胞癌，总有效率为93.0%，术后复发率为18.6%。而本研究结果显示，单纯采用PDT治疗的对照组总有效率为80.00%，术后复发率为36.67%。由此可见，不同报道采用PDT的临床疗效也不尽相同。分析或因研究对象个体差异有关。既往也有报道[11]指出，光敏剂在病变组织中聚集程度可直接影响PDT治疗效果，单纯PDT治疗时，一般直接将光敏剂涂抹至皮损部位再行光照刺激，但因部分病型皮损部位多存在增生隆起或表面角化，光敏剂难以穿过表皮组织，渗入皮下肿瘤组织，导致治疗光无法完全发挥肿瘤细胞抑制与杀灭作用，因此未能获得显著疗效，这也是影响PDT疗效的重要原因[12]。

多功能电离子治疗仪则是一种多用途医疗手术仪器，具适用范围广、操作简便、无辐射，可在电极触针与病变组织间产生等离子体火焰，使病变组织瞬间气化消失，且对周围正常组织无明显损伤，并可在病变组织下形成凝固层，保护表层组织，具有良好的止血效果[13]。本研究观察组在PDT治疗前先行采用电离子治疗，结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，复发率则明显低于对照组(P<0.05)，提示PDT续接电离子治疗不仅可提升PDT疗效，并能降低其复发风险。究其原因，可能与电离子治疗可清除皮肤癌及癌前病变增生与角化组织，使病灶部位充分吸收光敏剂[14]，从而达到增强PDT治疗效果，彻底清除肿瘤组织，降低复发风险的目的。而在耐受性上，两组患者治疗期间虽皆有不同程度烧灼、疼痛感受，且均呈现出不同程度的局部红斑、水肿，部分表面出现浆性或血性渗出；但两组不良反应程度比较差异无统计学意义，提示PDT续接电离子治疗不增加耐受性风险。同时，本研究在观察两组治疗次数时发现，观察组平均治疗次数，略低于对照组治疗次数，但差异无统计学意义。若扩大样本率是否可将差异显著化仍有待补充，基于理论角度，推测电离子治疗对光敏剂利用率的增强或能减少PDT治疗次数，从而缩短PDT治疗疗程。

综上，较单纯PDT治疗，续接电离子治疗皮肤癌及癌前病变可进一步提升疗效，降低复发风险，且患者耐受性良好，值得临床推介。但因本研究样本数量相对较小、且研究对象仅为一个医院的皮肤癌及癌前病变患者，在统计学核算、数据代表性上尚存欠缺，且尚未能进一步分析PDT续接电离子治疗对治疗费用的影响，需拟扩大样本量后持续补充及完善。