非布司他联合枸橼酸钾缓释片治疗痛风及高尿酸血症肾结石疗效

王天 陈桃 蔡琪 陈艳转 池向耿

中山市小榄人民医院风湿免疫科（广东中山528415）

泌尿系结石是一种内科常见疾病，在我国泌尿系统疾病中的发病率约占5%，我国是世界泌尿系结石高发区之一[1]。据统计[2-3]，我国尿酸结石占结石发病率的3%～5%，且有25%的痛风患者伴泌尿系结石，较正常人高200倍。目前，冲击波碎石、微创取石手术等方式已成肾结石临床治疗的主要手段，但并未从根本上扭转结石形成的诱因，仍有一定的复发率。非布司他为新型降尿酸药物，能明显改善痛风和高尿酸血症的临床症状；枸橼酸钾为碱化剂和钾补充剂，可在体内形成碱负荷，促进尿枸橼酸盐排泄，抑制尿酸结晶和草酸钙结石的形成[4]。既往研究多集中于单独应用降尿酸药物或者排石药物对于痛风或痛风性肾病的治疗，尚未有联合应用治疗痛风或高尿酸肾结石的报道。本研究旨在探讨应用非布司他及枸橼酸钾对于痛风及高尿酸肾结石的治疗效果，对于痛风性肾病可以起到很好的防治效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源选取2018年12月至2019年7月本院肾风湿免疫科住院及门诊治疗的78例痛风及高尿酸血症肾结石患者。纳入标准：（1）原发性痛风符合《原发性痛风诊断和治疗指南》[5]中诊断标准，血清尿酸≥420 μmol/L，彩色多普勒超声检查发现肾脏存在强回声团；（2）结石大小＜6 mm×6 mm；（3）年龄为18～55岁；（4）意识清醒，病情稳定；（5）患者自愿参与本研究。排除标准：（1）继发性痛风及急性痛风者；（2）伴有严重躯体疾病及肝肾功能严重异常者；（3）伴有心、脑、肝肾、造血系统、免疫系统等严重原发性疾病；（4）患精神系统疾病、糖尿病者；（5）对本研究药物过敏者。

1.2 一般资料按就诊的先后顺序，采用随机数字表法将78例患者分成两组，对照组39例，男28例，女11例，年龄（42.6 ± 5.2）岁，体质量指数（BMI）为（24. 2 ± 2.5）kg/m2，其中合并高血压15例；观察组39例，男31例，女8例，年龄（43.2±4.8）岁，身体质量指数（BMI）为（54.6 ± 3.1）kg/m2，其中合并高血压16例；两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.3 治疗方法两组患者入组后均给予基础治疗，主要包括叮嘱患者控制高嘌呤饮食、适量运动、多饮水、禁饮酒吸烟等。对照组在此基础上口服非布司他片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20130081，规格：40 mg×10 片）1 片/次，1次/d；观察组在对照组基础上口服枸橼酸钾缓释片（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20110135，规格：1.08 g（10 mEq × 30 片）1 片/次，3次/d；1个月为一个疗程，连续治疗3个疗程。

1.4 观察指标（1）实验室检测指标：分别于治疗1、2及3个月进行24 h 尿液定量分析，包括尿钙、尿钾、尿枸橼酸、尿pH；同期检测患者血清尿酸水平，记录血清尿酸达标率（＜360 μmol/L）；（2）排石效果评估：治疗3个疗程后复查KUB及B 超评价排石疗效，分为显效（结石完全排除，B 超提示结石阴影消失）、有效（B超提示结石变小，结石数量明显减少）、无效（B 超提示结石大小及数量无变化），总有效率（%）=显效率＋有效率；（3）肝肾功能评估：于治疗前和治疗3个月后采集患者静脉血液，采用生化试验方法检测血清ALT、AST水平及BUN、Cr水平；（4）不良反应：观察并记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法本研究采用SPSS 22.0进行分析，计量资料以均值±标准差表示，采用t检验，组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组尿液指标检测比较两组治疗前24 h 尿液尿钾、尿钙、尿枸橼酸及尿pH 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗1、2、3个月上述指标均无明显变化（P＞0.05），观察组治疗后尿钾、尿枸橼酸及尿PH 较治疗前明显增高、尿钙较治疗前明显降低（P＜0.05）；两组治疗后不同时期尿钾、尿钙、尿枸橼酸及尿pH 差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者不同时间24 h 尿液实验室检测指标比较Tab.1 Comparison of urine laboratory test indexes between two groups at different time of 24 hours ±s

表1 两组患者不同时间24 h 尿液实验室检测指标比较Tab.1 Comparison of urine laboratory test indexes between two groups at different time of 24 hours ±s

注：与治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组同期比较，#P ＜0.05

组别对照组治疗前治疗1个月治疗2个月治疗3个月观察组治疗前治疗1个月治疗2个月治疗3个月例数39 39尿钾（mmol）32.42±5.50 35.30±6.24 34.57±5.85 35.11±6.41 34.18±5.83 42.57±5.85*# 46.72±5.76*# 52.54±6.34*# 尿钙（mmol）7.82±1.31 8.03±1.43 7.54±0.95 7.63±1.20 7.95±1.57 6.18±0.95*# 5.05±0.67*# 4.15±0.36*# 尿枸橼酸（mmol）0.52±0.12 0.58±0.09 0.62±0.11 0.60±0.10 0.50±0.11 0.62±0.07*# 0.75±0.09*# 0.82±0.10*# pH 4.89±0.42 5.01±0.35 5.12±0.21 5.31±0.20 4.93±0.50 5.45±0.26*# 5.63±0.37*# 6.08±0.51*#

2.2 两组血清尿酸及排石效果比较两组治疗前血清尿酸水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后1～3个月，两组血清尿酸水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），观察组治疗后各时期血清尿酸低于同期对照组，而尿酸达标率高于同期对照组，但各时期组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组排石总有效率为89.74%，较对照组（64.10%）明显增高（P＜0.05）。见表2、3。

表2 两组患者不同时间血清尿酸水平及尿酸达标情况比较Tab.2 Comparison of serum uric acid level and its standard in two groups at different time±s

表2 两组患者不同时间血清尿酸水平及尿酸达标情况比较Tab.2 Comparison of serum uric acid level and its standard in two groups at different time±s

注：与治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组同期比较，#P ＜0.05

组别对照组治疗前治疗1个月治疗2个月治疗3个月观察组治疗前治疗1个月治疗2个月治疗3个月例数39 39尿酸水平（μmol/L）623.45±45.62 572.30±42.21* 486.61±35.16* 353.62±30.57* 630.52±50.61 556.22±40.81* 428.30±31.55* 281.45±29.16* 尿酸达标率[例（%）]-9（23.08）13（33.33）24（61.54）-12（30.77）19（48.72）28（71.79）

表3 两组患者排石效果比较Tab.3 Comparison of stone removal effect between two groups例（%）

2.3 两组肝肾功能比较两组患者治疗前血清ALT、AST、BUN、Cr 水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组上述指标差异均无统计学意义（P＞0.05），且治疗后各指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.4 两组不良反应发生情况比较两组患者主要出现胃肠反应、急性痛风发作、肝功能异常、皮肤瘙痒等不良反应，观察组和对照组不良反应总发生率分别为17.75%、28.21%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表4 两组患者治疗前后肝肾功能指标比较Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups before and after treatment±s

表4 两组患者治疗前后肝肾功能指标比较Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups before and after treatment±s

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后例数39 39 ALT（U/L）32.21±9.56 35.45±10.42 33.13±10.04 35.14±10.51 AST（U/L）33.05±10.24 32.84±11.02 33.21±11.10 33.15±10.25 BUN（mmol/L）6.21±1.13 6.25±1.20 6.30±1.27 6.30±1.21 Cr（μmol/L）91.31±10.24 92.41±12.31 91.21±11.24 93.24±13.41

表5 两组治疗后不良反应发生情况比较Tab.5 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment例（%）

3 讨论

随着我国居民生活方式和饮食结构的改变，我国高尿酸血症发病率逐年增高，且不同地区发病率存在较大差异，发病率为5.46%～19.30%，各地痛风患病率为0.86%～2.20%[3，6]。高尿酸血症可引发痛风，也是肾结石发病的高风险因素。目前痛风和高尿酸血症的临床治疗以控制患者血尿酸水平为主，普遍使用的降尿酸药物分为促尿酸排泄和抑制尿酸生成两大类，促尿酸排泄药物以苯溴马隆为代表，但是对于合并肾功能不全患者，苯溴马隆属于应用禁忌[7-8]；而抑制尿酸生成药物以别嘌醇、非布司他为主，但是别嘌醇可能引起剥脱性皮炎而导致严重后果[9]；而非布司他安全性较高，且对于轻/中度肾功能损害的肾结石患者，无需调整剂量。

高尿酸血症为肾结石形成的独立危险因素，大量尿酸盐沉积肾小管间质形成肾结石，并刺激局部引起化学炎症，甚至可能导致肾组织萎缩和纤维变性，引起肾小动脉及肾小球硬化，从而导致肾衰竭[10-11]。既往手术方案能快速有效的清除肾内结石，但未消除结石形成诱因，存在较高的复发率。已有研究证实碱化尿液疗法可使90%的尿酸结石溶解[12]。枸橼酸钾为重要的碱化尿液药物，可通过多种机制抑制结石形成和降解。本研究采用非布司他联合枸橼酸钾缓释片治疗痛风及高尿酸肾结石患者，研究结果显示，观察组治疗后尿钾、尿枸橼酸及尿pH 较治疗前明显增高、尿钙较治疗前明显降低（P＜0.05），且两组治疗后不同时期尿钾、尿钙、尿枸橼酸及尿pH 差异均有统计学意义（P＜0.05），提示非布司他联合枸橼酸钾缓释片能有效改善痛风及高尿酸肾结石患者尿液代谢，抑制结石的形成。枸橼酸钾在体内氧化后，钾离子可形成碱负荷，增高尿液pH，进而增加尿酸溶解度，影响肾枸橼酸盐廓清，促进尿枸橼酸排泄；随着尿液枸橼酸离子含量增高，枸橼酸离子能与草酸根离子竞争性结合钙离子，形成易溶于水的枸橼酸钙络合物，促进钙从尿中排出；同时，枸橼酸钾还能具有降低尿钙的分泌作用，减少钙盐结晶的形成，促进已形成钙结石晶体逐步解体[13-15]；另一方面，非布司他能抑制尿酸生成，减少肾脏尿酸盐结晶的形成。

本研究结果显示，治疗后1～3个月，两组血清尿酸水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），观察组治疗后各时期血清尿酸低于、尿酸达标率高于对照组，但各时期组间比较无统计学意义（P＞0.05）；而治疗3个疗程后观察组排石总有效率为89.74%，较对照组64.10%明显增高（P＜0.05），表明非布司他联合枸橼酸钾缓释片降低血清尿酸效果显著。非布司他为黄嘌呤氧化酶抑制剂，且药物-酶复合物极其稳定，可高效地抑制次黄嘌呤和黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶生成尿酸，进而缓解痛风症状[16-17]；与枸橼酸钾联合使用后，虽不能明显降低血清尿酸水平，但枸橼酸钾促进了尿酸的排泄，对血清尿酸降低具有一定的促进作用。同时，本研究发现，观察组治疗后不同时期排石成功率均高于对照组，表明二者联合使用后能促进患者肾结石排出。非布司他从源头抑制了尿酸的形成，而枸橼酸钾促进能促进尿酸溶解和排泄，抑制钙结晶的形成，促进钙结石结晶的解体，因此，促进肾脏结石排出体外。另外，本研究对两组肾功能和肝功能指标检测结果显示，治疗后两组血清ALT、AST、BUN、Cr 水平均无明显变化（P＞0.05），且治疗后各指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），与焦素敏等[18]报道一致；同时不良反应监测显示两组不良反应发生情况无明显差异。提示非布司他联合枸橼酸钾缓释片治疗痛风及高尿酸血症肾结石患者具有良好的安全性。高尿酸血症及肾结石均会对患者肾功能造成一定影响，因此在降尿酸药物的选择上应慎重；陈松等[19]发现，非布司他较别嘌醇能更有效的降低G3 期、G4 期慢性肾脏病无症状高尿酸血症患者血清尿酸水平，KHOSRAVAN 等[20]发现，非布司他对轻/中度肝受损高尿酸血症患者能有效，且不会加重肝损伤。非布司他主要通过肝脏代谢，对肾结石患者具有更高的安全性，更适合高尿酸肾结石患者。

综上所述，非布司他联合枸橼酸钾缓释片能有效降低痛风及高尿酸血症肾结石患者血尿酸水平，抑制肾结石形成，促进结石排出体外，且不影响患者肝肾功能，具有较高的安全性，值得临床推广应用。但本研究样本较少，观察时间较短短，需临床工作中进一步探究。