拉莫三嗪联合小剂量丙戊酸钠治疗初诊癫痫的疗效及对神经认知功能的影响

钱悠悠

(湖北省襄阳市谷城县人民医院 神经内科, 湖北 谷城, 441700)

癫痫是由脑神经元异常放电引起的以反复痫性发作为特征的短暂脑功能失调综合征，可发生于任何年龄段，根据临床表现可分为全面强直-阵挛发作、单纯部分发作、复杂部分发作等。流行病学研究[1]显示，中国居民癫痫发病率高达0.7%，患病人数900万～1 000万例，每年新增癫痫患者65万～70万例，癫痫已成为中国神经内科发病率仅次于头痛的第2大疾病。癫痫的发病机制尚未完全明确，缺乏特效药物或疗法，目前抗癫痫药物(AEDs)如丙戊酸钠(VPA)是控制和改善癫痫病情的主要手段，虽然单药小剂量VPA具有见效快、毒性低等优点，但临床疗效仍有待进一步完善[2]。拉莫三嗪(LTG)是一种新型的广谱AEDs，具有疗效肯定、药物不良反应(ADR)少等优点。本研究探讨LTG联合小剂量VAP在初诊癫痫治疗中的应用价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准: ① 符合2014年国际抗癫痫联盟(ILAE)制定的癫痫定义标准[3]; ② 患者年龄18～75岁，患者及家属对本研究知情同意。排除标准: ① 存在心、肝、肾等器质性病变，恶性肿瘤，正在接受放化疗，癔症或晕厥史，过度换气综合征，发作性睡病，偏头痛，颅内活动性病变，酒精依赖或药物滥用史，抑郁焦虑等精神疾病，以及尿素循环障碍疾病; ② 入组前接受过相关抗癫痫治疗; ③ 对本研究用药严重过敏或有禁忌者; ④ 哺乳期、妊娠期妇女。本院神经内科2016年6月—2018年9月共纳入符合上述研究标准的初诊癫痫患者86例，按随机数表法分为单药组与联合组，每组43例。单药组男27例，女16例; 年龄19～73岁，平均(43.75±13.05)岁; 单纯部分性发作16例，全身强直性阵挛发作13例，复杂部分发作8例，混合型发作6例。联合组男25例，女18例; 年龄22～71岁，平均(42.96±12.87)岁; 单纯部分性发作17例，全身强直性阵挛发作13例，复杂部分发作8例，混合型发作5例。2组初诊癫痫患者上述资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 可比性好。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

所有患者均接受脑保护、减轻脑水肿和营养神经等抗癫痫常规对症治疗，入院由同一护理团队实施护理。

单药组给予单药小剂量VPA(丙戊酸钠缓释片，杭州赛诺菲杭州制药有限公司)治疗，口服，根据患者个体情况给药，初始剂量5～10 mg/kg, 2次/d, 持续7 d后酌情增加剂量至15～20 mg/kg, 2次/d。

联合组给予LTG联合小剂量VPA方案治疗, VPA给药方法与单药组相同，采用逐渐加量法口服LTG(拉莫三嗪片，澳大利亚 GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.生产)，初始剂量25 mg/d, 1次/d, 连续服用14 d后剂量增至50 mg/d, 1次/d, 以14 d为1个治疗周期，每个周期增加25 mg, 直至增加剂量至100 mg/d, 1次/d, 2组均持续治疗12周。

1.3 研究指标

比较2组治疗前后癫痫发作频率、发作持续时间; 治疗前后均接受脑电图检查，观察癫痫样放电和累及导联数变化。评估2组临床疗效[4]: 显效，治疗后癫痫发作频率和发作持续时间减少≥75%, 脑电波检查基本恢复正常；有效，治疗后癫痫发作频率和发作持续时间减少50%～<75%, 脑电波检查有明显好转；无效，治疗后癫痫发作频率和发作持续时间减少<50%, 脑电波检查无明显好转，甚至病情加重。采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估2组神经认知功能变化, MoCA量表总分30分，从视空间与执行能力、注意与集中、语言、抽象思维等8个方面评价, <26分表示存在神经认知功能障碍，得分越高表示神经认知功能越好。统计2组治疗期间ADR情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组治疗前后癫痫发作频率和发作持续

时间比较

2组治疗前癫痫发作频率和发作持续时间比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗后癫痫发作频率和发作持续时间均显著改善(P<0.05), 且联合组癫痫发作频率、发作持续时间显著低于、短于单药组(P<0.05)。见表1。

表1 2组癫痫发作频率和发作持续时间比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与单药组比较, #P<0.05。

2.2 2组治疗前后脑电图检查结果比较

脑电图检查显示, 2组治疗后癫痫样放电和累及导联数均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05), 联合组上述指标较单药组下降更为显著(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后脑电图检查结果比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与单药组比较, #P<0.05。

2.3 2组神经认知功能MoCA评分比较

治疗前，单药组与联合组MoCA评分分别为(20.87±3.01)、(21.02±3.15)分，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，单药组与联合组MoCA评分分别为(24.37±2.36)、(27.05±2.21)分，均较治疗前显著升高，且联合组显著高于单药组(P<0.05)。

2.4 2组治疗总有效率比较

联合组临床总有效率显著高于单药组(P<0.05), 见表3。2组治疗期间ADR主要有胃肠道不适、皮疹、头昏嗜睡、头痛等，症状均较轻，患者主诉可耐受。联合组ADR发生率为18.60%(8/43), 高于单药组的11.63%(5/43), 但差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组临床疗效比较[n(%)]

与单药组比较, *P<0.05。

3 讨 论

癫痫作为神经内科的常见疾病，发病机制复杂，与遗传、精神刺激和脑损伤等因素有关，而且癫痫类型多样、发作急，严重影响患者的生活质量[5]。目前，药物疗法仍是治疗癫痫的主要手段。VPA作为常用的广谱抗癫痫药物，对减少癫痫发作和缩短发作持续时间有积极作用，多采用小剂量VPA治疗，且尽量避免联合用药[6-7]。

LTG属于苯三嗪类衍生物，其抗癫痫作用机制与其他AEDs不同。Oyrer J等[8]研究发现, LTG通过作用于对电压敏感性钠通道，选择性地抑制癫痫灶内的神经元去极化和高频率放电过程，阻止谷氨酸递质的兴奋，减少脑内异常放电，进而保持神经元膜电位稳定，对不同癫痫类型或合并有 Lennox-Gastaut 综合征患者均有较好的抗癫痫效果。LTG口服给药后吸收效果好，生物利用率高，但血药浓度保留率较低，药效难以持久发挥，因此不主张单独LTG治疗[9]。研究[10-11]指出, VPA能抑制癫痫患者机体糖苷化过程，增强抑制性的氨基酸突触后作用，减少脑神经元异常放电，而且VPA与LTG有相似的钙离子通道，均能减少神经元细胞释放谷氨酸递质, VPA与LTG联合使用不仅能增加药代动力学作用，还能加强药效学的相互协同作用，从而增强抗癫痫效果。王静等[12]研究小剂量VPA联合LTG治疗癫痫的效果，发现LTG的血药浓度随着VPA血药浓度增高而增高，且不影响患者体质量指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、血脂和胰岛素(FINS)等水平。

本研究结果显示，联合组治疗后癫痫发作次数、发作持续时间和脑电图检查均较单药组显著改善，临床总有效率达93.02%, 与研究[13]报道结果相似，说明LTG联合小剂量VPA可显著提高抗癫痫疗效。本研究还显示，联合组ADR发生率18.60%, 与单药组11.63%比较无显著差异，说明二者联合治疗并不增加ADR, 是一种安全的药物疗法。