克力芝联合糖皮质激素治疗重型新冠肺炎2 例并文献复习＊

文亨军，陈秀琴，魏占杰，康 华，鱼元巧

(甘肃省陇西县第一人民医院，甘肃 陇西 748100)

新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）是由一种2019新型冠状病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCoV）感染所致的一种急性呼吸系统传染病，简称新冠肺炎，WHO 将该病毒引起的疾病命名为2019 冠状病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），并将本次疫情列为国际关注的突发公共卫生事件。新冠肺炎传染性强，传播途径多，人群普遍易感[1]截至目前，尚无治疗和预防新冠肺炎的特效药物[2]，为了指导各地规范诊治，国家卫健委员会先后组织专家编写下发了六个版次的新冠肺炎诊疗方案，部分省市也相继编制了适合本行政区域的新冠肺炎诊疗指南或方案。

对于重型及危重型患者的治疗，在所有版次的诊疗方案中，均提到在对症治疗的基础上积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。对于糖皮质激素的使用，前五版诊疗方案均明确可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期使用糖皮质激素。第六版诊疗方案指出，对氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型及危重患者，酌情短期使用糖皮质激素。由于糖皮质激素副作用多，使用中需准确把握用药适应症，合理用药[3]。本文对2 例经克力芝抗病毒联合糖皮质激素治疗重型新冠肺炎患者的诊疗经过结合文献进行总结，以期为重型新冠肺炎治疗提供参考。

1 病历资料

1.1 病例A

1.1.1 流行病学及既往病史资料

患者男，29 岁，有重点疫区居住史，因“无明显诱因的发热、干咳3 天”于2020 年1 月22 日来发热门诊就诊，1 月24 日确诊为新冠肺炎（重型），住院治疗12d 后出院。既往体健，否认肝炎、肺结核等传染病史。

1.1.2 诊疗经过

1 月22 日查体听诊双肺呼吸音粗，R：20 次/分，T：37.4℃，指脉氧93%。实验室检查：C 反应蛋白测定9.6mg/L，超敏C-反应蛋白测定9.81mg/L，白细胞计数3.38×109/L，淋巴细胞绝对值0.68×109/L，中性粒细胞绝对值2.46×109/L；活化部分酶原时间43.7s，D-二聚体0.56mg/L，红细胞沉降率15mm/h，降钙素原<0.05，肌酐87umo/L；双肺CT 扫描可见双肺外周多处片状毛玻璃样改变。1 月24 日晨体温38.5℃并伴中度咳嗽，自诉气短，畏寒。听诊左下肺呼吸音低，右下肺可闻及干湿啰音，指脉氧93%；咽拭子核酸检测阳性；CT 检查提示双肺阴影较前变实。依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》诊断为：新冠肺炎（重型）。治疗方案：①持续高流量（4L）吸氧；②克力芝0.3g，口服，2 次/d，灭菌注射用水重组人干扰素α-2a 500 万U/次，雾化吸入，2次/d；③静注甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，1 次/d，3d 后改为口服；④兰索拉唑肠溶片30mg，口服，1 次/d。1月28 日咳嗽明显减轻，气短症状消失，体温36.3℃，指脉氧94%；听诊双肺呼吸音粗，右肺底闻及少量干湿啰音。1 月25 日体温37.4℃，咳嗽较前增多，气短较前减轻，感胸闷，无气短，指脉氧93%；实验室检查：C 反应蛋白测定17.5mg/L，超敏C-反应蛋白测定>10mg/L，白细胞计数4.27×109/L，淋巴细胞绝对值0.76×109/L，中性粒细胞百分比74.5%；血清淀粉样蛋白定性51.03mg/L，嗜酸性粒细胞0.01×109/L，红细胞沉降率16.6mm/h，降钙素原<0.05。1 月29日体温36.5℃，偶见咳嗽，二便正常，指脉氧95%，CT 提示肺部片状阴影较前减轻。继续高流量吸氧、口服克力芝抗病毒及α-干扰素雾化吸入治疗。2 月1 日体温36.4℃，咳嗽症状消失；实验室检查：C 反应蛋白测定1mg/L，超敏C-反应蛋白测定6.23mg/L，白细胞计数8.41×109/L，淋巴细胞绝对值1.66×109/L，中性粒细胞绝对值6.08×109/L；D-二聚体0.12mg/L，红细胞沉降率9.1mm/h，降钙素原<0.05；胸部CT提示肺部感染性病灶较前明显吸收。

患者1 月31 日、2 月1 日两次咽拭子核酸检测均为（-），体温连续3d 正常、呼吸道症状消失、影像学提示肺部炎症明显吸收，符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》解除隔离和出院标准。

1.2 病例B

1.2.1 流行病学及既往病史资料

患者女，79 岁，有与新冠肺炎确诊患者密切接触史，因“出现无明显诱因的干咳，头晕、胸闷、气短、乏力3d”于2020 年2 月13 日来发热门诊就诊，2 月14 日确诊为新冠肺炎（重型），住院治疗18d 后出院。患者既往慢性阻塞性肺疾病（稳定期）5 年；8年前行右侧股骨头置换术。

1.2.2 诊疗经过

2 月13 日查体：口唇发绀，咽部轻度充血，听诊双肺呼吸音粗，R：20 次/分，T：37.2℃，P:92 次/分，BP：167/78，指脉氧85%。实验室检查：C 反应蛋白测定9.6mg/L，超敏C-反应蛋白测定9.81mg/L，白细胞计数8.31×109/L，淋巴细胞绝对值0.85×109/L，中性粒细胞百分比73.9%，活化部分酶原时间22s，D-二聚体0.02mg/L，红细胞沉降率22mm/h，降钙素原<0.05；CT 见双肺下叶片状磨玻璃样及高密度影。2 月14 日晨体温38℃并伴中度干咳，自诉气短、胸闷、头晕、呼吸困难、乏力。听诊左下肺呼吸音低，右下肺可闻及湿啰音；指脉氧91%（吸氧）；咽拭子核酸检测阳性。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》诊断为NCP（重型）。治疗方案：①持续高流量（4L）吸氧，灭菌注射用水、重组人干扰素α-2a500 万U/次，雾化吸入，2 次/d，利巴韦林注射液300mg 静注；②克力芝0.3g，口服，2 次/d；③静注甲泼尼龙琥珀酸钠60mg，1 次/d，3d 后改为口服；④兰索拉唑肠溶片30mg，口服，1 次/d。2 月15 日咳嗽、气短、胸闷症状较前明显缓解，体温36.5℃，指脉氧94%，听诊双肺呼吸音粗，右肺底闻及少量干湿啰音。2 月17 日体温37.6℃，自诉咳嗽、气短、胸闷、呼吸困难较前明显减轻，指脉氧91%（鼻导管吸氧）。实验室检查：C 反应蛋白测定15mg/L，超敏C-反应蛋白测定>10mg/L，白细胞计数9.82×109/L，淋巴细胞绝对值1.8×109/L，中性粒细胞百分比78.1%；血清淀粉样蛋白定量259mg/L，红细胞沉降率33mm/h，降钙素原<0.05；2 月22 日体温36.5℃，偶见咳嗽，活动后稍有气短、头晕、乏力症状，无咳嗽咳痰、胸闷、呼吸困难症状；指脉氧95%，CT 提示肺部片状阴影较前减轻，复查咽拭子病毒核酸检测阳性。继续高流量吸氧、口服克力芝并α-干扰素雾化吸入治疗，盐酸阿比多尔胶囊0.2g/次，口服，3 次/d。2 月29 日体温36.4℃，咳嗽症状消失；实验室检查：C 反应蛋白测定<10.0，超敏C-反应蛋白测定0.4mg/L，白细胞计数7.41×109/L，淋巴细胞绝对值2.19×109/L，中性粒细胞绝对值7.63×109/L，D-二聚体0mg/L，红细胞沉降率12.8mm/h，降钙素原<0.05；胸部CT 提示肺部感染性病灶较前明显吸收。

患者2 月29 日、3 月2 日两次咽拭子核酸检测均为（-），体温连续3d 正常、呼吸道症状消失、影像学提示肺部感染性病灶较前明显吸收，符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》解除隔离和出院标准。

2 讨论

2.1 新冠肺炎的病原学及流行病学特点

新冠肺炎是由2019-nCoV 感染所致，2019-nCoV 属于β 属冠状病毒，目前的研究证明2019-nCoV 和SARS 都是通过ACE2 进入细胞，但其基因形态与SARSr-COV 及MERSr-CoV 均有明显区别，与蝙蝠SARS 同源性达到85%。2019-nCoV 对热、紫外线及含氯消毒剂敏感[4]。新冠肺炎的主要传染源是2019-nCoV 感染的患者，隐形感染者的传染性尚不明确，其传播途径是呼吸道飞沫及密切接触传播，但不排除可通过气溶胶、消化道、母婴垂直传播[5，6]，潜伏期多为3-7d，Guan WJ 等[7]报道最长者达24d，人群普遍易感。

2.2 新冠肺炎的临床诊断及治疗原则

2.2.1 诊断

新冠肺炎诊断的敏感指标[6，8]包括：（1）流行病接触史；（2）生命体征及症状；（3）实验室检查外周血白细胞、淋巴细胞计数、C 反应蛋白及超敏C-反应蛋白等炎症因子变化；（4）鼻咽拭子、痰液或纤维支气管镜灌洗液拭子新型冠状病毒核酸检测；（5）胸部影像学检查；（6）注意与已知病毒性肺炎、支原体感染的肺炎及血管炎、机化性肺炎等非感染性疾病的鉴别。需要指出的是病毒核酸检测结果可能存在假阴性的情况[9]，有报道指出痰标本的检测效果优于咽拭子标本[10]，因此应该结合标本采集时间窗和病程综合判读核酸检测结果[9]，必要时结合临床症状和影像学检查结果[11]。

2.2.2 治疗原则

一般治疗原则：卧床休息、支持治疗、氧疗、抗病毒治疗、中医治疗，必要时抗生素治疗。对于重型及危重型患者应该在对症治疗的基础上积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持，谨慎、酌情短期使用糖皮质激素治疗。

2.3 重症新冠肺炎患者的识别

国家卫健委发布的数据表明截至2 月12 日24时，约有15%的新冠肺炎患者为重症患者[12]，重症患者的救治是降低新冠肺炎死亡率的关键[13]。对于重型患者的诊断，诊疗方案[6]中给出详细的标准，在实践中还应该结合患者个体差异准确识别，防止漏诊延误治疗。呼吸困难是心肺疾病住院和死亡的原因之一[14]，在治疗方案中呼吸困难也是识别重症新冠肺炎的关键指标之一，作为一种临床表现，不同疾病的呼吸困难评估方法各有不同，共识[14]指出对于肺炎患者，根据血氧饱和度降低、呼吸频率≥30 次/分、心动过速等指标进行诊断。对于新冠肺炎患者出现呼吸困难的时机，有学者[11]指出呼吸困难大约会在1 周左右会出现。因此在判定患者是否出现呼吸困难时，除了要准确把握呼吸困难的诊断指标外，还需要对患者病情进行动态观察。胸部影像学检查是判定重症患者的另一个关键指标，由于X 线对肺部早期、轻微的炎性改变显现有限[8]，在影像学诊断中应X 线和CT 相结合，并利用三维重建等技术对病灶大小、范围进行前后比较，以判断其治疗转归进展。我们收治的2 例新冠肺炎患者，病例A 有重点疫区居住史，体温升高，入院后咽拭子核酸检测阳性，胸部CT 提示双肺外周多处片状毛玻璃样改变，白细胞计数及淋巴细胞绝对值均降低，连续3 日指脉氧≤93%，病例B 有与新冠肺炎确诊患者密切接触史，体温升高，入院后胸部CT 提示双肺下叶片状磨玻璃样及高密度影，白细胞计数正常，淋巴细胞绝对值降低，连续2 日指脉氧明显低于93%。均符合诊疗方案中新冠肺炎（重型）的诊断标准。

2.4 重症患者的治疗

2.4.1 抗病毒治疗

克力芝的主要成分是洛匹那韦和利托那韦，洛匹那韦可以阻止病毒蛋白生成，利托那韦是拟肽类抑制剂，体外研究证明[15]洛匹那韦对2019-nCoV 有效。克力芝作为一种治疗HIV 感染的蛋白酶抑制剂，研究[16]证明其在治疗SARS 中具有抗CoV 活性的作用，Lu H[17]报道克力芝还可以降低急性呼吸窘迫综合征的发生率和死亡率。刘颖等[18]对有关克力芝治疗病毒感染性疾病的244 篇文献分析后指出，克力芝治疗AIDS 的疗效确切，对SARS 治疗效果也是明确的。作为第三版诊疗方案中推荐的抗病毒药物，在服用克力芝期间要做好药学监护，密切关注腹泻、恶心、呕吐及肝功能损害等药物不良反应，同时还需要注意房室传导阻滞及心肌梗死的风险[19]，对既往有心脏传导异常、心肌病史的患者应谨慎使用。该2 例患者确诊后积极完善检查，排除克力芝用药禁忌症后均在氧疗、盐酸氨溴索化痰止咳、α-干扰素雾化吸入抗病毒治疗的基础上给予口服克力芝抗病毒治疗。

2.4.2 糖皮质激素抗炎治疗

是否使用糖皮质激素治疗病毒性肺炎，对其收益尚存在争议。指南[20]将其证据级别定义为需要研究，一项回顾性研究[21]提示糖皮质激素是导致病毒性肺炎患者死亡的独立危险因素，因此使用糖皮质激素治疗病毒性肺炎的循证证据缺乏。在诊疗方案中提出只有当氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速及机体炎症反应过度激活的患者，建议酌情短期使用糖皮质激素。由于病毒引起的过度免疫反应可能会造成致死性的组织损伤[22]，糖皮质激素作为一种非特异性抗炎药物，其抗炎作用是确切的。为了避免炎症因子风暴综合征，使用糖皮质激素抗炎治疗还是必要的[23]。需要注意的是糖皮质激素在抗炎的同时，具有致骨质疏松[24]、减弱机体抵抗力等副作用，并可能延迟病毒清除[25]。虽然章伟[26]提出在使用糖皮质激素时辅以中药可以达到减毒增效的效果，但作者只是进行了理论分析，缺少循证证据支持。基于诊疗方案及文献[3，22，23，24]研究，在糖皮质激素治疗新冠肺炎时，应当坚持早期、不超剂量、平衡利弊、不盲目使用的原则，准确把握用药适应症，用药期间动态观察患者血生化、影像学结果、局部和全身反应，症状控制后尽早停用[23]，并对消化道不良反应采取预防性用药。我们收治的2 例新冠肺炎患者确诊后给予静注甲泼尼龙琥珀酸钠，后改为口服，经影像学检查炎症减轻后予以停用。

3 小结

收治的2 例重型新冠肺炎患者在氧疗、盐酸氨溴索化痰止咳、α-干扰素雾化吸入抗病毒的基础上应用克力芝联合糖皮质激素治疗，治疗期间未出现除消化道之外不良反应，分别在住院治疗12d 和18d 后出院。

在准确把握糖皮质激素用药适应症，坚持早期、合理用药原则，并密切观察副作用和并发症的条件下，克力芝联合糖皮质激素是治疗重型新冠肺炎的一种可选方案。由于病例所限，其确切疗效及远期是否存在副作用，还需大样本的临床实验观察验证。