成都大学附属医院2015-2017年门急诊氨酚双氢可待因使用情况分析

李春秀，汪 洁，张有金

(成都大学附属医院药剂科，成都 610081)

氨酚双氢可待因(陕西九州制药有限责任公司生产)是由500 mg对乙酰氨基酚和10 mg酒石酸双氢可待因组成的复方制剂。对乙酰氨基酚具有镇痛和解热作用，可选择性地抑制中枢神经系统前列腺素的生物合成，其解热镇痛作用比阿司匹林更快、更强，而且避免了阿司匹林等非甾体抗炎药常见的药品不良反应(ADRs)；双氢可待因为阿片受体的弱激动剂，在结构上类似于可待因和吗啡，镇痛作用约为可待因的2倍，不易成瘾，其镇痛作用主要是由于口服后10%的双氢可待因转换为双氢吗啡，双氢可待因也可以直接作用于咳嗽中枢，起到镇咳效果。其适应证为各种疼痛,包括创伤性疼痛，外科手术及计划生育手术后疼痛，中度癌痛，肌肉疼痛，头痛，牙痛，痛经，神经痛以及劳损、扭伤、鼻窦炎等引起的持续性疼痛，还可用于各种剧烈咳嗽，尤其是非炎性干咳以及感冒引起的头痛、发热和咳嗽症状。氨酚双氢可待因的特殊之处在于该药不属于特殊管理药品,只是普通处方药,所以使用方便[1]，在临床应用很广泛。国内有文献报道对乙酰氨基酚所致肝、肾损伤的比例高达20.7%,但尚无关于该药及含该药的复方药物引起的ADRs发生率的权威报道[2]。双氢可待因具有成瘾性，其临床使用可能会导致相应的风险。故本研究通过回顾性分析成都大学附属医院2015-2017年门急诊氨酚双氢可待因的使用情况，为该药的临床合理使用提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源 通过医院信息系统(HIS)调取2015年1月至2017年12月本院门急诊所有使用氨酚双氢可待因的处方。

1.2 方法 采用回顾性研究方法，对本院2015-2017年门急诊氨酚双氢可待因的处方量、用药金额、科室分布、用法用量、给药频次和病种分布等进行统计和分析。

2 结 果

2.1 氨酚双氢可待因的使用情况 2015-2017年含氨酚双氢可待因的门急诊处方共1885张，用量2329盒，总用药金额95 879.65元。2015年，含氨酚双氢可待因的处方供91张，用药量为107盒，用药金额4 861.01元；2016年，处方共421张，用药量为548盒，用药金额24 895.64元，用药量较2015年增长了4.12倍；2017年，处方共1373张，用药量为1674盒，用药金额66 123.00元，用药量较2016年增长了2.05倍。

2.2 使用科室分布 2015-2017年本院门急诊含氨酚双氢可待因的处方由22个临床科室开具，具体科室分布见表1。

2.3 病人性别和年龄段的分布 处方涉及男性病人1165例(61.80%)，女性720例(38.20%)，男女比例为1.62∶1。病人年龄段分布：10～18岁50例(2.66%)；19～64岁1473例(78.14%)；65～98岁362例(19.20%)。

2.4 药物用量及给药频次 氨酚双氢可待因药品说明书中推荐成人及12岁以上的儿童，每4～6 h给药1～2片，每次不得超过2片，每日最大剂量为8片。本院2015-2017年门急诊1885张处方中有1858张(98.57%)符合说明书推荐剂量。处方中有单次服用剂量20、10、1 mg的情况，可能是录入电子处方操作失误造成，因按照处方用量无法精准给药，故药师与处方医师沟通后修改处方并再次签名、标注日期，按修改后药品用法用量交代病人用药。2015-2017年门急诊氨酚双氢可待因的用量及给药频次见表2。

表1 2015-2017年门急诊使用氨酚双氢可待因的科室分布Table 1 Distribution of departments using paracetamol and dihydrocodeine tartrate in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017 [张(%)]

2.5 临床诊断分布 2015-2017年门急诊氨酚双氢可待因处方涉及的临床诊断较多，因此按照药品说明书规定的适应证进行归类，其临床诊断分布见表3。共有219例临床诊断为咳嗽相关的病人处方中开具了氨酚双氢可待因，其中急性支气管炎81例(36.99%)，咳嗽待查59例(26.94%)，急慢性咽喉炎40例(18.26%)，慢性阻塞性肺疾病急性加重21例(9.59%)，支气管哮喘10例(4.57%)，支气管哮喘急性发作8例(3.65%)。

3 讨 论

3.1 对病人年龄与性别分布的分析 日本厚生劳动省(MHLW)及药品和医疗器械管理局(PMDA)发布信息,更新含有可待因、双氢可待因和曲马多活性成分药品的说明书,添加“禁用于12岁以下儿童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病的12～18岁青少年”的警示信息[3]。我国于2017年，由原国家食品药品监督管理总局发布公告，决定对含可待因药品的说明书进行修订，要求说明书必须增加“12岁以下儿童禁用”、“哺乳期妇女禁用”等条目。2018年9月，发布《国家药品监督管理局关于修订含可待因感冒药说明书的公告(2018年第63号)》，规定含可待因的感冒药禁用于18岁以下病人。 但是氨酚双氢可待因说明书至今标示“12岁以下的儿童不宜服用”。本研究结果显示，12岁以下的病人共8例，其中急诊科5例，耳鼻喉头颈外科2例，泌尿外科1例；诊断为外伤4例，头疼及牙痛各1例，包茎2例，药物都用于快速镇痛。此类病人用该药不适宜，存在用药风险。有研究显示,氨酚双氢可待因的ADRs主要为腹胀、便秘,且停药后不消失,需服用麻仁润肠丸等治疗[4]。本研究结果显示，65～98岁的老年病人处方363张，占19.30%，使用比例较高。该类人群代谢系统退化，器官功能下降，基础疾病多，合并用药等因素致老年病人的ADRs发生率较高，应注意药物剂量，合并用药情况以及病人的肝、肾功能和基础疾病等，需谨慎使用，尤其是哮喘急性期发作者禁用。此外，使用氨酚双氢可待因的病人中男性多于女性，泌尿外科门诊男性包皮切除术后的止痛使用较多，未见性别对疗效的影响。

表2 2015-2017年门急诊氨酚双氢可待因的用量及给药频次Table 2 The amount and medication frequency of paracetamol and dihydrocodeine tartrate in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017

表3 2015-2017年门急诊含氨酚双氢可待因的处方中疾病诊断分布Table 3 Distribution of disease diagnosis for paracetamol and dihydrocodeine tartrate prescriptions in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017 [张(%)]

3.2 药物用量和给药频次 氨酚双氢可待因的规格为500 mg(按对乙酰氨基酚计)，处方剂量设计偏大。《中华人民共和国药典 临床用药须知》建议对乙酰氨基酚单日剂量不宜超过2 g；《新编药物学》第17版建议单日剂量不宜超过2 g。此外，2011-01-13，FDA发布“限制对乙酰氨基酚处方药中含量”的决策信息，要求3年内逐渐停用处方中含对乙酰氨基酚>325 mg的单方或复方药，并规定每次用量不超过0.65 g，每日不超过6次，每日最大限量4 g。2014-01-14 FDA再次发布信息,建议医务人员停止使用处方中对乙酰氨基酚>325 mg的复方制剂；当对乙酰氨基酚单位剂量超过325 mg时,没有数据显示其额外效益大于增加的肝损伤风险,FDA将撤销市场上对乙酰氨基酚单位剂量超过325 mg的复方药物的许可。氨酚双氢可待因药品说明书标明，成人及12岁以上儿童，每4～6 h给药1～2片，每次不得超过2片,每日最大剂量为8片。氨酚双氢可待因药品说明书与对乙酰氨基酚药品说明书的剂量要求存在较大差异。因血浆中对乙酰氨基酚的cmax和AUC随给药剂量的增加而增加,呈线性药动学特征[5]，故长期服用可增加肝毒性。数据显示，成人单次服用剂量超过7.5 g即可导致急性肝坏死，超过15 g约80%病人可发生严重肝损害乃至死亡[6]。本研究结果显示，1885张处方均未超过该药药品说明书规定的最大用量，但是按对乙酰氨基酚药品说明书的剂量要求(单日用量不超过2000 mg)，由表2可见，单日用量超过2000 mg的处方占22.23%，其中单日用量4000 mg的处方占19.05%，此类处方用药存在潜在的肝损伤风险。如治疗期间病人合并使用其他含对乙酰氨基酚的复方制剂，可能导致对乙酰氨基酚用量过大，发生毒性反应的风险增加。对此，作者建议该药每日最多服用4片，并且对症用于止痛治疗的持续用药时间不超过5 d，解热不超过3 d。

3.3 疾病诊断分布 氨酚双氢可待因复方制剂中的对乙酰氨基酚具有镇痛和解热作用，正常治疗量时病人耐受性好,ADRs较少。但过量用药、药物相互作用、酗酒、某些肝脏疾病等可引起肝脏损害。双氢可待因按麻醉药品管理，长期、大量使用具有成瘾性。氨酚双氢可待因含有双氢可待因成分，虽然目前作者暂未了解到该药相关成瘾性不良反应的报道，但是临床不规范使用可能会导致相应的风险。在该药使用中重要的问题是把握适应证，并非所有疼痛或咳嗽均可使用，即使符合药品说明书适应证的要求，也应有所选择。据本研究统计结果，本院氨酚双氢可待因临床应用广泛，涉及22个科室。作者建议临床应对各种疼痛强度进行评分，注意疼痛分级，避免滥用、过度使用麻醉性镇痛药；当治疗慢性轻度疼痛时，可选用非甾体抗炎药，如骨、关节疼痛，既可选非甾体抗炎药口服治疗，也可以选用非甾体抗炎药的外用制剂局部使用，并非都需要选用含双氢可待因的复方制剂；特别对该药过敏者、有颅脑损伤者、分娩期妇女应禁用。本研究中临床诊断为咳嗽相关症状的处方共219张。当临床诊断为急性支气管炎、咳嗽待查、急慢性咽喉炎、支气管哮喘时，如果病人只是单纯的咳嗽，没有需要解热或镇痛治疗的情况，选择该药显然是不合理的，临床上应注意区别。另有诊断为支气管哮喘急性发作、慢性阻塞性肺疾病急性加重时使用该药。此类疾病急性发作期痰量增多，服用中枢性镇咳药虽能抑制支气管腺体的分泌，但使痰的黏稠度增加，不利于痰液排出，使大量痰液阻塞呼吸道，继发感染而加重病情，故该类疾病不宜使用氨酚双氢可待因复方制剂。此外，上呼吸道感染一般是上呼吸道(鼻及喉部)病毒性感染，主要症状有鼻塞、打喷嚏、流涕、全身不适和肌肉酸痛，咳嗽通常不剧烈，常对症治疗。作者建议选用本院其他复方制剂如酚氨加敏、复方氨酚烷胺更适宜，此临床诊断选用氨酚双氢可待因复方制剂不合理。

综上所述，本院2015-2017年氨酚双氢可待因在门急诊存在不合理使用情况。该药中含有按照麻醉药品管理的双氢可待因，但其复方制剂未按特殊药品管理，应谨慎、限制使用，不应广泛应用。今后在处方前置审核软件中，应对特殊人群、适应证设置拦截，在制订疼痛、感冒、咳嗽等病症的临床路径和指导原则时应考虑到氨酚双氢可待因的用药风险。药师在该药(或该类药)的处方审核、使用管理过程中要足够重视，加大处方审核力度，协助临床掌握该药的适应证、用量等关键内容，保证用药的规范、合理。