双氢青蒿素的研究进展

付岩松，李春宇，钟 越，张宸豪审校

(吉林医药学院检验学院,吉林 吉林 132013)

青蒿为菊科植物的地上干燥部分。青蒿素是从青蒿中提取的抗疟性药物，经四氢硼钠的氧化作用成为双氢青蒿素。实验研究表明其具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒及免疫调节等药理作用，并且与多种抗肿瘤药物联合使用可以降低抗肿瘤药物的副作用。因此双氢青蒿素是青蒿素家族成员中目前研究的热点，本文对其最新的研究进展作一综述。

1 抗疟作用

双氢青蒿素喹啉片是双氢青蒿素磷酸喹啉和磷酸喹啉的化合物。喹啉是4-氨基喹啉的抗疟药，其抗疟作用与氯喹非常相似。原生动物线粒体肿胀，使疟疾寄生虫的生理功能受损，用这种方法可以杀死原虫，两种药物联合后没有明显的毒副作用，临床疗效更为显著。熊红霞[1]等对治疗组口服双氢青蒿素喹啉片治疗，与对照组口服奎宁治疗相比，结果发现对照组总有效率为76.0%，治疗组为95.0%；不良反应发生率对照组为12.7%，治疗组为2.7%。随访时发现治疗组复发率明显降低，表明双氢青蒿素喹啉抗疟效果更为显著，不良反应发生率和复发率更低。2007年在撒哈拉以南非洲地区有三千万以上孕妇，怀孕期间的疟疾据估计是高达20%的分娩时出生体重低的原因，导致每年超过10万例婴儿死亡。世界卫生组织建议在非洲流行恶性疟原虫的所有国家的孕妇中实施疟疾预防措施。这些措施包括在怀孕期间使用持久性农药处理的蚊帐和间歇性使用磺胺多辛-乙胺嘧啶预防。然而随着对磺胺多辛-乙胺嘧啶的耐药性的扩散，需要新的干预措施。KAKURU[2]等通过流行病学调查发现发现间歇使用双氢青蒿素-哌喹对疟疾感染发病率控制较好，妊娠期疟疾感染和临床疟疾发病率均低于磺胺多辛-乙胺嘧啶。怀孕期间用双氢青蒿素-哌喹进行的间歇预防性治疗在高度传播的环境中具有比磺胺多辛胺-乙胺嘧啶具有更好的抗疟性，使用较高剂量的双氢青蒿素-哌喹(早在16周妊娠每4周开始一次)就可起到保护孕妇不受疟疾感染。

2 抗炎作用

炎症反应是一种复杂的生物反应，长期过度炎症会引起身体亚健康状态并导致组织损伤。据报道双氢青蒿素抑制促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α)的释放并介导人体的免疫调节，如牙周炎、口腔炎等慢性炎症反应性疾病。近年来研究发现，双氢青蒿素抑制Th分化，促进Treg的产生，这表明双氢青蒿素可以用于炎症性疾病治疗。ZHAO[3]等发现，在合适的剂量下双氢青蒿素可以影响T细胞的特异功能：它抑制Th分化，但促进Treg细胞的产生。尽管双氢青蒿素消除Th17分化，但不影响白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)或转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的信号传递，并且不影响IL21/IL23-RORγt，IL22-Ahr信号轴。同时研究发现双氢青蒿素不能影响STAT-3激活，但仅影响STAT-3下游的信号。因此，双氢青蒿素的作用与STAT-3无关，其抗炎机制主要通过调节TGF-β/Smad和mTOR途径。因此，双氢青蒿素是促进炎性疾病的抗原特异性和非特异性治疗有希望的药物。最新研究表明自噬也是防御机制，包括肝纤维化。因此，自噬可能是治疗肝纤维化的新药物靶点。郭永泽等[4]研究了双氢青蒿素对自噬的影响，并进一步研究了抗炎作用的分子机制。他们发现双氢青蒿素在控制过度炎症中起着至关重要的作用。在肝纤维化模型中，双氢青蒿素抑制炎症并抑制活性肝细胞中促炎细胞因子的表达。双氢青蒿素增加活化的肝细胞的自噬作用，这是双氢青蒿素的抗炎活性的潜在机制。自噬损耗降低了双氢青蒿素的抗炎作用，而自噬对双氢青蒿素具有协同作用。总之，这些结果提供了新的启示，即使用双氢青蒿素类的药物很可能用于治疗炎症性疾病。

3 抗肿瘤作用

双氢青蒿素主要通过促进肿瘤细胞凋亡，阻断细胞周期，介导Fe2+直接杀死肿瘤细胞。研究发现，双氢青蒿素对胃癌、白血病、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌细胞具有显著的杀伤作用。刘玉翠[5]等采用MTT法检测不同浓度的双氢青蒿素作用U87细胞24、48、72 h，结果表明，不同浓度的双氢青蒿素可显著抑制肿瘤细胞生长，双氢青蒿素对细胞生长的抑制作用随着药物浓度和时间的增加而更加明显。林芳等[6]通过细胞周期测定发现1 μmol/L双氢青蒿素作用MCF-7细胞24 h，周期分析表明G0和G1期、S期细胞明显减少。姚丽[7-8]等研究，采用双氢青蒿素作用K562细胞24 h，发现细胞生长被抑制，显微镜下可见明显凋亡。细胞增殖实验结果表明药物作用细胞后细胞生长受抑，表示K562细胞的增殖被双氢青蒿素显著抑制,通过流式细胞仪检测，发现肿瘤细胞阻滞在G2期，表明双氢青蒿素可能影响K562细胞G2期向M期的转化，使细胞不能有丝分裂。细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D1、cdk4、cdk2、E2F1、PCNA和chk1的表达与细胞周期有关。双氢青蒿素可以降低细胞周期蛋白B1的表达，使得G2/M期细胞周期蛋白B1蛋白的合成较少，不足以与Cdc2组合形成MPF(成熟促进因子)，MPF是从G2到M的驱动细胞运行一个重要因素。由于药物的作用，产生的MPF的量间接减少，使得肿瘤细胞显示出G2期至M期的抑制作用。双氢青蒿素下调细胞周期蛋白E1的表达，抑制细胞周期蛋白E1蛋白与cdk2的结合，影响肿瘤细胞的G1/S转换，抑制细胞周期。双氢青蒿素也可以调低cdk2的表达，对以上作用起到协同作用。最近的研究表明，双氢青蒿素在严重的缺氧条件下具有显著的抗肿瘤作用，由于其药物作用的复杂性，具体的抗肿瘤机制需要进一步的探索。

4 抗肺纤维化作用

肺纤维化是一种高死亡率的呼吸系统疾病，其发病率涉及多种机制，包括上皮细胞损伤、成纤维细胞增生、炎症和胶原凝固。我们以前发现双氢青蒿素可以抑制大鼠肺纤维化的发展。最新研究发现[9]，博来霉素诱导的肺纤维化中双氢青蒿素显著减少炎症细胞因子和胶原合成，抑制成纤维细胞增殖。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的过度表达导致肺纤维化的发展。将巨噬细胞和其他炎性细胞暴露于二氧化硅或博来霉素以在肺中产生TNF-α。IL-1是激活RhoA信号通路的另一个关键的炎性细胞因子，可引起Rho依赖性细胞骨架重组，而双氢青蒿素减少了肺组织中的TNF-α、IL-1，这与通过组织病理学方法评估的肺纤维化程度相关。双氢青蒿素对肺纤维化的减少至少部分是由于其对成纤维细胞因子的产生的抑制作用，从而调节胶原合成。因此，双氢青蒿素有望成为治疗肺纤维化的新药。

4 抗其他寄生虫作用

寄生虫病对人类健康和家畜生产危害十分严重。在大部分的发展中国家，寄生虫病呈上升趋势，对人们的健康与生命带来严重威胁。陈培泉等[10]认为，双氢青蒿素的总剂量为360 mg，治疗恶性疟原虫有性生殖期5 d有显著抑制作用，可以打断未成熟的配子体发育，并可以杀死恶性疟原虫配子体的早期阶段。李红军等[11]用日本血吸虫小鼠动物实验感染了双氢青蒿素对日本血吸虫体内抗性的影响，结果表明，二代青蒿素对7 d幼虫和35 d成虫的影响均十分有效，减虫率分别为64.8%和60.5%，减雌率分别为73.8%和90.5%。但随着剂量的增加，效果并不随之提高，表明当使用双氢青蒿素时剂量效应关系不明显。余源等[13]通过实验观察到，蓝氏贾第鞭毛虫滋养体蛋白质在双氢青蒿素的作用下被明显杀伤，包括对细胞骨架蛋白的损伤。汤自豪等[13]使用扫描电子显微镜和电子显微镜观察双氢青蒿素对阴道毛滴虫的影响。双氢青蒿素对滴虫的作用后，细胞膜受损，表面褶皱加深；细胞膜受损，细胞质流出；细胞膜剥落后，许多结构暴露出来，虫体最终死亡。表明双氢青蒿素可以损伤阴道毛滴虫膜结构，导致昆虫死亡。进一步的研究表明，双氢青蒿素与甲硝唑联用可显著提高体外抗阴道滴虫的疗效。因此，双氢青蒿素具有治疗寄生传染病的良好应用前景。

双氢青蒿素除上述药理作用外还，具有免疫调节等作用。除了用于疟疾的治疗,抗肿瘤效应已成为研究的热点。虽然抗肿瘤机制尚未完全了解，但逆转肿瘤耐药和缓解传统化疗药物毒性等方面已达成共识。相信随着其药物机制研究的不断深入，在将来临床治疗癌症的过程将发挥更大的作用。

参考文献：

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