肝硬化合并门静脉血栓的治疗进展

张新 王民 王宇 马红

作者单位：100050 北京 首都医科大学北京友谊医院

门静脉血栓形成(Portal vein thrombosis, PVT)指门静脉及其分支静脉血流由于栓子形成引起的完全或者部分阻塞[1]。 PVT可与肝硬化、恶性肿瘤、腹腔感染及门静脉管壁损伤等局部因素相关，也可与遗传或者获得性易栓症等系统因素相关，其中28% PVT与肝硬化相关。肝硬化患者PVT的发生率从0.6%～26%不等[2]，并与肝硬化的严重程度相关，仅10%PVT出现在Child-Pugh A级肝硬化患者中，90%发生在Child-Pugh B-C级肝硬化患者中[3]。由于血栓形成的速度、范围及阻塞程度的不同，其临床表现不同，且大部分患者早期并无明显症状，当急性PVT累及肠系膜上静脉或肠系膜静脉弓时可出现剧烈腹痛等肠缺血、坏死表现[2]。尽管在没有抗血栓治疗的情况下，PVT有自发再通的可能，但概率并不高，大部分发生在新形成的血栓中[4]。尽管有一些研究表明PVT对肝硬化疾病进展及存活率无影响[5,6]，但大部分研究显示，PVT可一定程度上增加肝病相关死亡率及顽固性腹水、食管胃底静脉曲张出血等失代偿事件；此外，PVT可增加内镜下治疗失败率及再出血风险，加速肝硬化进程，甚至增加死亡率，对肝硬化的治疗效果及预后产生不良影响[7-10]。因此，尽管目前没有指南明确推荐肝硬化合并PVT的具体治疗指征及方案，目前临床中对PVT主要治疗仍是药物抗凝治疗，TIPS及溶栓等在某些情况下可用于肝硬化合并PVT患者的治疗。本文主要对目前肝硬化相关PVT治疗进展作进一步阐述。

一、抗凝治疗

抗凝治疗的主要目的是预防血栓进展、血栓复发及治疗血栓预防短期并发症[1]。由于肝硬化的患者出血和血栓形成是一个不稳定的平衡，临床中对于PVT的治疗一直存在一些争议，包括是否需要抗凝、抗凝开始的时机、抗凝剂的选择、剂量及疗程等。目前肝硬化相关PVT治疗的相关研究逐渐增多，已有报道认为抗凝治疗是一种安全有效的治疗方法[2,11-13]，QI等对肝硬化患者PVT抗凝治疗的一项系统回顾和荟萃分析中发现，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治疗后PVT的再通率为66.6%，且完全再通率明显高于非抗凝组(OR=4.16, 95%CI=1.88～9.20,P=0.0004).)[14]。虽然有研究表明PVT有3个月内自发缓解的可能，有研究推荐发现急性PVT时观察1～3个月无自发缓解后再进行治疗[15]，但PVT自发缓解或再通的概率较低[4]，而且早期治疗与获得门静脉再通显著相关，临床中更多建议医生对2个月内形成的急性PVT，特别是累及肠系膜上静脉，等待肝移植的患者，在充分进行食管静脉曲张出血预防的前提下及早行抗凝治疗[7，16]。2015年EASL《肝脏血管疾病临床实践指南》推荐：在肝硬化患者合并PVT应在充分预防食管胃底静脉曲张出血的前提下进行，治疗剂量抗凝治疗至少6个月；对于门静脉获得再通的患者，为避免血栓复发，需延长抗凝时间，直至肝移植候选者行肝移植术；当PVT累及肠系膜上静脉、合并肠坏死时及肝移植候选者需要终身抗凝治疗；在抗凝治疗前需要个性化评估抗凝治疗的风险及收益。抗凝治疗主要的出血风险包括治疗前未预防食管胃底静脉曲张出血及血小板减少[7]。目前主要的抗凝药物分为三类：维生素K拮抗剂(如华法林)、低分子肝素(如达钠肝素和依诺肝素钠等)以及新型口服抗凝药(如利伐沙班、达比加群、阿派沙班等)。目前尚无抗凝药物选择的相关指南推荐，临床选择抗凝药物时需要评估其本身的安全性、有效性、使用方式及患者的依从性。

(一)维生素K拮抗剂(Vitamin K Antagonists, VKAs) 最具代表药物是华法林。华法林主要通过抑制维生素K相关凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ起到抗凝作用。维生素K拮抗剂是一种传统的口服抗凝剂，较广泛用于普通人群的静脉血栓栓塞性疾病的治疗及预防，但在肝硬化患者中尚缺乏足够的证据。一项对63例使用抗凝剂进行PVT治疗的肝硬化患者的回顾性研究发现，与使用VKA治疗的静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism, VTE)的患者相比，肝硬化患者的出血率更高，特别是食管胃底静脉曲张出血，但同时经抗凝治疗的患者的门脉高压相关并发症发生减少，且无肝移植生存时间更久[17]。一项前瞻性研究发现，在非恶性PVT的肝硬化患者中，华法林治疗4个月再通率明显高于未治疗患者(华法林78.6%，未治疗35.7%，P=0.022)且相对安全[12]。随后Chen H的研究得出同样的结果[14]。两个研究的对象中Child-Pugh A-B级肝硬化患者占75%以上。

华法林的使用存在几个问题，一个是需长期频繁监测INR来调整剂量，在临床应用中诸多不便；并且，在肝硬化患者中基线INR会较普通人群偏高，INR并不能很好地代表这类人群华法林的疗效。目前尚缺乏相关研究，目前大部分相关研究仍将INR维持在2.0～3.0[7]。此外蛋白C是一种维生素K依赖的抗凝因子，肝硬化患者中蛋白C的降低可能会减弱VKAs的疗效。VKAs使用过程中INR的升高也会直接影响终末期肝病评分模型(Model for end-stage liver disease, MELD)，影响移植的评估[14]。总之，尽管VKAs是一种有效的抗凝药物，但它不是一种方便的抗凝方法[19]。

(二)低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH) 低分子肝素通过与抗凝血酶III(AT III)结合后，增强AT III抑制凝血酶和凝血因子X的活性，从而达到抗凝的作用。与华法林相比， LMWH可固定用药剂量(4 000 iu/d)或根据体质量调整剂量(200 iu/kg/d)，无需实验室监测。对于肥胖、肾功不全以及妊娠期的患者，应用低分子肝素时应严格监测不良反应[7]。Villa E的一项随机对照试验表明[16]，依诺肝素预防剂量4 000 iu/d、治疗1年可安全有效地预防晚期肝硬化患者PVT(Child-Pugh B7-C10)，并可延缓PVT进展、肝功能失代偿和降低死亡率，而未报告相关副作用或出血事件。对于肝硬化患者合并PVT 的治疗，一项关于那屈肝素的前瞻性研究发现，与未治疗的患者相比，那屈肝素95 iu/kg 每日两次不仅可减少血栓的进展，还能在减少静脉曲张出血等门脉高压等并发症的前提下获得更高的再通率，此外该研究发现，对6个月内的血栓进行抗凝治疗与获得再通显著相关，且大部分患者再通发生在治疗的前6个月内[19]。临床中LMWH的主要缺点是需要根据肾功能调整治疗剂量，且长期皮下注射，这大大降低了患者的依从性，临床中多作为口服抗凝药物前的桥接治疗。

(三)直接口服抗凝药(Direct-active Oral Anticoagulants，DOACs) 直接口服抗凝药(DOACs)是一种新型抗凝剂，与低分子肝素不同，它不需要每天皮下注射，而且不需要像华法林频繁监测INR调整剂量。DOACs主要包括Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)和II因子抑制剂(达比加群)等。DOACs停用后机体清除更快、更可靠，这些特性均提高了药物的可靠性、有效性及患者的依从性。DOACs已经广泛用于静脉血栓栓塞的治疗及非瓣膜型房颤的预防，人们逐渐开始关注其在肝硬化合并PVT的患者中的应用。

Intagliata NM等的一项回顾性研究首次评价了DOACs(阿派沙班和利伐沙班)在肝硬化患者中的应用，认为DOACs在代偿期肝硬化患者中与传统抗凝剂(华法林和依诺肝素)相比，安全性相似(出血率DOACs 20%，传统抗凝剂16%，P=0.9)[13]。Hum J z在一篇评估阿派沙班和利伐沙班与传统抗凝剂治疗肝硬化合并包括PVT等静脉血栓栓塞中应用的研究中得出相同的结论[20]。另一项回顾性研究表明接受DOACs治疗的非典型VTE(Venous thromboembolism of atypical location，VTE-AL，包括PVT等)肝硬化的血栓复发率(每100人年)与接受DOACs治疗的典型VTE(VTE-TL，Venous thromboembolism of typical location，包括下肢深静脉血栓栓塞及肺栓塞)患者(2.4；P=0.13)和接受依诺肝素治疗的VTE-AL患者(23.7；P=0.37)相比均无显著差异[21]。以上研究主要纳入Child-Pugh分级A-B肝硬化患者，且70%以上均使用治疗剂量(利伐沙班20 mg 1次/d, 阿派沙班5 mg 2次/d)。一篇回顾性研究发现尽管80%患者由于低体质量和肾功能损伤依杜沙班调整剂量为30 mg/d，仍可获得70%的完全再通率[19]。一项随机对照试验表明，治疗剂量(20 mg 1次/12 h)的利伐沙班可安全有效的应用在HCV相关肝硬化合并急性PVT的患者中，但研究对象仍未为代偿期肝硬化，且大多为脾切除术后、有症状的急性PVT(小于2周)[22]。

虽然目前研究中DOACs在代偿期肝硬化患者中展现出较好的安全性及疗效，且具有使用方便、依从性好等优势，但其在临床应用中仍有许多问题，如肝脏毒性，以及肠系膜静脉血栓形成，静脉严重充血导致肠系膜灌注减少，药物吸收受损，这可能会干扰DOACs的疗效，且成本较高。与全身抗凝剂相比，利伐沙班和阿派沙班等Xa因子抑制剂的生物利用度非常高，这些药物的局部抗凝作用较强。其中利伐沙班2/3经过肝脏代谢，当肝功能达到中度损伤(Child -Pugh评分B级)时，血药浓度明显增加，半衰期延长，相应的对Xa因子的抑制及PT延长的效果更加明显[23]。这些均提示在临床治疗中可适当调整治疗剂量，但目前研究中大多数为治疗剂量，小部分为预防剂量[13]。目前的数据尚不清楚如何确定DOACs合适的剂量。总之DOACs在肝硬化患者合并PVT中的应用的具体人群，具体方案仍需要更高质量数据及真实世界数据评估。

二、经颈静脉肝内门体分流术(Transjugular Intrahepatic portosystemic Shunt，TIPS)

在肝硬化患者中，TIPS可用于治疗合并顽固性或复发性腹水的患者，也用于部分食管胃底静脉曲张破裂再出血的预防和治疗[24]。2012年一项前瞻性研究发现经过TIPS治疗的肝硬化患者在随访6、12和24个月PVT再通率分别为36%、51%和81%，远期疗效良好[22]。Lv Y.等在一项RCT中证明了TIPS不仅对于预防肝硬化PVT患者的静脉曲张再出血是安全有效的，而且与内镜下静脉曲张套扎术(Endoscopic variceal ligation, EVL)联合普萘洛尔治疗相比，在不增加肝性脑病风险和不良反应的情况下，PVT消退的概率更高，这对等待肝移植的患者有更高的价值[24]。而2015年EASL指南也推荐对于等待肝移植的患者，如抗凝治疗未能控制 PVT 蔓延，可考虑转行TIPS[7]。另有一项RCT纳入了40例肝硬化急性PVT患者，分别接受经导管选择性SMA尿激酶灌注治疗和TIPS治疗，随访24个月，结果显示两组患者的症状均在48 h内改善，说明经导管选择性SMA尿激酶输注和TIPS治疗肝硬化急性症状性PVT是安全有效的[26]。TIPS的技术难度限制了其广泛应用，特别是合并PVT可影响TIPS的成功率及分流功能[27]、而且行TIPS需要注意手术相关并发症、分流功能障碍及肝性脑病等问题[28]。因此应结合患者抗凝效果、PVT范围及患者CTP评分等综合评估TIPS的利弊，在恰当的时机及条件下考虑TIPS治疗来对肝硬化患者合并PVT进行干预。

三、其他治疗

除了抗凝药物、TIPS，溶栓和血栓切除术也可用于肝硬化患者PVT的治疗，但相关报道及临床中的实际应用相对较少。溶栓治疗包括系统性溶栓及局部溶栓治疗。有个案报道肝动脉狭窄后的PVT治疗，认为应用局部溶栓、血管成形术和支架置入是有效的[29]。Jiang等的一项RCT也显示导管选择性SMA尿激酶输注在肝硬化急性症状性PVT治疗中相对安全有效[28]。也有报道机械血栓切除和药物溶栓相结合的局部治疗是治疗PVT的一种具有良好前景的方法，因为它具有快速、持久的作用，并且能够减少实现再通所需的尿激酶剂量[30]。在一项意大利单中心前瞻性研究中[31]，9例肝硬化患者合并近期PVT患者接受了系统溶栓(持续静脉输注重组纤溶酶原激活剂)联合抗凝治疗，显示完全再通(n=4)、部分再通(n=4)、导管化(n=4)、无再通(n=1)，在这些患者中未观察到临床显著的不良反应。考虑到系统性溶栓可能导致不受控制的纤维蛋白溶解状态，必须谨慎使用，尤其是在无症状患者中。目前认为早期抗凝大多数情况可得到满意的再通率[2,12-13,33]，溶栓治疗应谨慎使用，在疾病进展且出现肠系膜缺血迹象时考虑使用[32-33]。急性起病并且已经确诊或者高度怀疑的由 PVT 导致的肠坏死、肠穿孔、腹膜炎等患者，应积极进行手术治疗，以减少肠缺血坏死的范围。虽然成熟的技术可以一定程度减少手术并发症的发生，但外科手术治疗创伤大，因此早期发现、早期治疗显得尤其重要。

四、总结

目前仍没有关于肝硬化合并门静脉血栓治疗具体方案的指南或共识，对于肝硬化患者合并PVT的治疗及具体方案仍存在争议，特别是失代偿期肝硬化患者。临床工作中应针对患者病情，充分权衡抗凝治疗的利弊，制订个体化治疗。对于抗凝剂的选择，随着最近的研究发现DOACs在肝硬化合并PVT患者的有效性及安全性与传统抗凝治疗相似，甚至优于传统治疗，但也需要根据患者的肝肾功能、经济条件等综合考虑选择合适的抗凝剂。未来需要更高质量的临床研究数据进一步明确肝硬化合并PVT的治疗的必要性、治疗的时机、抗凝剂的选择及剂量及抗凝治疗的疗程等。