母体肥胖与子代肥胖的相关性及其机制的研究进展

林晶，陈蕾，贾晓宁

在过去的40年，发达国家和发展中国家的肥胖率一直在稳步增长。在我国肥胖人群也日益增多，2010年全国性人口调查数据显示，我国18～44岁育龄妇女超重率达24.5%，肥胖率达9.0%[1]。研究表明，母体肥胖不仅影响母婴妊娠结局[2]，对其子代也会产生长远不良的健康影响，增加子代以后发生肥胖及代谢性疾病的风险[3]。20世纪80年代，有学者首先提出了“健康与疾病的发育起源（DOHaD）”理论[4]，该理论指出，在发育的关键时期，营养的改变会对胚胎的组织器官发育及机体代谢进行重新编程，增加后代在成年后罹患代谢及心血管疾病的风险。肥胖会在代际间传递，而肥胖又是慢性疾病的主要危险因素。因此，生命早期良好的开端对整个生命健康都很重要。明确母体肥胖与子代肥胖的关系及相关机制，对个人和全社会都具有非常重要的意义。本文就母体肥胖与子代肥胖的关系及其机制进行阐述。

1 母体肥胖提高子代肥胖发生风险的流行病学证据

大量的流行病学研究证实了母体肥胖与子代肥胖具有相关性。中国的一项回顾性队列研究显示，孕前超重[体质量指数（BMI）：24.0～27.9 kg/m2]的女性分娩大于胎龄儿和巨大儿的风险分别是孕前BMI正常女性的2.23倍和2.90倍，而孕前肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）的女性该风险分别为孕前BMI正常女性的3.99倍和6.27倍[5]。类似的结论也见于青春期和成年期后代。Rath等[6]发现，与正常BMI女性（BMI＜25 kg/m2）相比，超重女性（BMI：25.0～29.9 kg/m2）可使子代在14岁和22岁时肥胖风险分别增加3.61倍（OR=4.61，95%CI：2.76～7.56）和3.58倍（OR=4.58，95%CI：2.87～7.24），而肥胖女性（BMI＞30 kg/m2）则可将子代肥胖风险分别提高8.72倍（OR=9.72，95%CI：5.42～17.25）和5.96倍（OR=6.96，95%CI：3.81～12.52）。

2 母体肥胖与子代肥胖发生发展相关的分子机制

2.1 慢性炎症反应诱发子代肥胖的发生 肥胖是一种慢性低度炎症，这可能是连接母体和子代肥胖及代谢疾病发病机制的关键因素。肥胖会破坏脂肪组织的组成、表型和功能。持续过量的能量摄入会导致脂肪细胞肥大，而脂肪细胞肥大又可导致进一步的并发症，包括缺氧、脂肪细胞坏死、趋化因子分泌和脂肪酸释放调节受损。肥大细胞分泌大量炎性细胞因子，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，使之处于炎性状态。脂肪组织炎症的一个特征是免疫细胞的浸润。研究表明，肥胖患者的脂肪组织被大量巨噬细胞浸润，浸润的巨噬细胞释放出炎性因子又进一步吸引大量巨噬细胞募集到脂肪组织中，同时释放出更多的炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等[7]。这些过多的炎性因子也加剧了胰岛素抵抗。

肥胖引起的炎症状态还可通过多条激活炎症途径，如NLR家族、Pyrin域蛋白3（NLRP3）、过氧化物酶体增殖物激活受体信号（PPAR）和核因子κB（NF-κB）途径等，重新规划子代的食欲、基因的表达和脂肪组织的功能。同样，母体肥胖的炎症状态与后代炎症反应增强有关。在啮齿动物实验中，孕期母体的免疫激活与免疫刺激剂如脂多糖（LPS）被证实可以改变子代的免疫反应[8]。其子代表现出较高的血浆促炎细胞因子浓度、白细胞计数以及血浆皮质醇水平，而炎症因子和血浆皮质醇水平升高可导致胎儿糖皮质激素受体下调，在成年期削弱下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈回路，增加其肥胖及代谢性疾病的风险[9]。另有研究发现，肥胖妇女胎盘巨噬细胞聚集和促炎细胞因子表达增加[10]。浸润性巨噬细胞具有向母体和胎儿全身循环分泌炎性细胞因子的能力。过多的脂肪组织和炎性因子引起的胰岛素抵抗，使胎儿的代谢进行了重新编程。Zhu等[11]发现，肥胖母羊的胎儿血循环中游离脂肪酸、胆固醇和三酰甘油升高，胎盘组织中Toll样受体4（TLR4）、NF-κB和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号上调。这些发现提示肥胖母体胎盘摄取更多的脂肪酸，这可能与胎盘炎症途径的激活有关。因此，妊娠期肥胖的母体和胎盘慢性低度炎症状态，使胎儿的发育处于持续炎性环境中，这对胎儿的代谢及胰岛素敏感组织造成损害，特别是脂肪组织、胰腺、肝脏和骨骼肌，这可能对子代将来发展为胰岛素抵抗和2型糖尿病有深远的影响。

2.2 脂肪组织的功能障碍影响子代肥胖的发生 白色脂肪组织是能量储存器官，又是一个重要的内分泌器官，对维持机体代谢平衡起重要作用。白色脂肪组织分泌多种生物活性因子，统称脂肪因子，如胰岛素抵抗素、瘦素和脂联素等。白色脂肪细胞的生成多发生在妊娠晚期及产后早期，成年后脂肪细胞数趋于稳定。因此，宫内环境和早期生活是成年后肥胖形成关键时期，如果这一时期宫内环境改变（营养过剩或缺乏），将会影响子代脂肪的生成、功能及代谢。母体的肥胖不仅会导致子代脂肪细胞数的增加（从前体细胞中招募新的前脂肪细胞引起的增殖和分化），还会促进脂肪过度的积累（成熟的脂肪细胞中积累三酰甘油）。母体过度肥胖又导致脂肪组织炎性细胞因子与脂肪因子异常分泌，从而诱发子代出现代谢综合征。研究表明，肥胖患者体内瘦素、胰岛素抵抗素水平上升，而脂联素水平下降[12]。

胰岛素抵抗素可通过不同途径诱导糖脂代谢的异常。胰岛素抵抗素过表达抑制肝脏、脂肪、肌肉AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的活化，使肝糖原输出减少，肌肉和脂肪组织中胰岛素受体底物1（IRS-1）、IRS-2的磷酸化和蛋白激酶B（PKB/Akt）的活化受损，引起各组织的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗素还可通过诱导脂代谢紊乱，影响胰岛素的信号转导，抑制胰岛素与受体的结合，减少靶组织细胞的胰岛素受体数量从而抑制外周组织对葡萄糖的摄取和葡萄糖的有氧氧化，促进糖异生，引起胰岛素抵抗。

瘦素的水平与肥胖程度呈正相关。肥胖患者中存在瘦素抵抗的作用，长期肥胖使瘦素水平升高，导致胰岛β细胞受体反应性降低，胰岛素分泌增加，从而出现高胰岛素血症，影响糖代谢，提高机体的血糖水平[13]。

脂联素的含量与肥胖水平呈负相关。研究发现，脂联素能激活AMPK信号转导，从而促进血糖吸收，降低血糖和血脂水平，增加胰岛素的敏感性和改善胰岛素的抵抗性；还能增加脂肪酸的氧化，抑制脂肪和蛋白质的合成，有明显的对抗胰岛素的作用[14]。

如上所述，脂肪因子的异常分泌导致胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱。胰岛素抵抗抑制内源性葡萄糖的产生和外周骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取，从而导致临床高糖血症。孕产妇高糖血症导致胎盘增加对葡萄糖和促胰岛素分泌素（氨基酸）向胎儿转移，刺激胎儿胰岛β细胞分泌胰岛素，导致胎儿的高血糖和高胰岛素血症，进而导致胎儿的代谢重新规划，增加了子代肥胖的风险。

2.3 下丘脑-脂肪轴对子代肥胖发生的影响 下丘脑-脂肪轴有助于控制机体营养状况和能量储存水平，维持机体能量平衡。特别是弓状核（Arc）能整合激素（胰岛素和生长激素释放肽）、脂肪细胞因子（瘦素）和营养素（葡萄糖和游离脂肪酸）等外围信息。瘦素与胰岛素一起作用于其各自的受体Ob-Rb和胰岛素受体（InsR），两者都与普通的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径有关，减少下丘脑促食欲肽如神经肽Y（NPY）和刺鼠相关蛋白（AgRP）的表达和释放，激活厌食肽如α-黑素细胞刺激素[α-MSH，阿片-促黑素细胞皮素原（POMC）的衍生肽]的转录和表达。Arc能驱动其他下丘脑区域，如室旁核（PVN）（饱足中枢）和外侧丘脑下区（饥饿中枢）。下丘脑细胞核，特别是PVN，通过交感神经-自主神经系统调节能量消耗，介导脂肪组织中的脂质分解和生热。脂肪细胞也会产生脂肪细胞因子、脂肪因子、食欲调节相关肽。一方面，其中一些循环因子以自分泌或旁分泌的方式充当脂肪细胞脂质代谢调节因子；另一方面，部分瘦素还可作为外周内分泌信号调节下丘脑能量稳定状态。

孕晚期及生后早期是大脑发育、神经元分化和脂肪生产的关键时期，对代谢因素和营养环境非常敏感。母体营养过剩刺激子代下丘脑神经生产，子代下丘脑促食欲肽表达神经元增殖和NPY Y1受体表达水平提高，而下丘脑POMC减少可能永久性地改变子代下丘脑食欲系统，提高子代食欲[15]。成年后，这些动物仍表现出明显的吞噬功能亢进，长时间激活NPY和抑制POMC，增加了食欲。营养过剩的母亲所生的后代还表现出中枢性瘦素抵抗。围生期的母亲过度营养会导致后代下丘脑细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）mRNA表达水平升高，而瘦素诱导的磷酸化信号转导与转录激活因子3（pSTAT3）表达减弱[16]。

母亲肥胖导致子代终生体质量增加和葡萄糖不耐受，还与成年期AgRP/NPY和POMC轴突投射中断有关，过多的饱和脂肪酸对弓状轴突生长有直接抑制作用，改变Arc轴突向其靶核的生长[17]。

2.4 表观遗传学对子代肥胖发生的影响 研究表明，母体肥胖介导的表观遗传修饰可导致后代出现肥胖和代谢紊乱。母亲肥胖对子代肥胖表观遗传调控的主要方式包括DNA甲基化、组蛋白修饰和基因组印迹等。

2.4.1 甲基化 妊娠肥胖可能通过改变与肥胖相关的基因甲基化水平影响子代健康[18]。母亲血糖水平升高与胎盘组织瘦素基因启动子区的高甲基化（母体侧）或低甲基化（胎儿侧）[19]、脂联素基因启动子区的低甲基化及脂蛋白脂肪酶基因启动子区的低甲基化、ATP结合盒转运体A1（ABCA1）基因启动子高甲基化有关[20]。随后的研究发现，孕妇高血糖还可引起胎盘中PR结构域家族蛋白16（PRDM16）、骨形态发生蛋白7（BMP7）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α（PPARGC1α）基因的DNA甲基化异常修饰有关，参与新生儿棕色脂肪组织和白色脂肪组织的调节[21]。这些位点的表观遗传程序的改变，影响了子代的糖脂代谢及脂肪组织的生成，这可能增加了子代发展为肥胖和2型糖尿病的风险。

2.4.2 基因组印迹 差异甲基化是基因组印迹形成的重要机制。如果宫内高血糖，胎盘印迹基因甲基化状态异常，Dlk1下调，Gtl2上调。总体而言，Dlk1促进胰岛素/胰岛素样生长因子I（IGF-I）信号通路激活和抑制脂肪生成，而Gtl2则是转化生长因子β（TGF-β）和notch信号通路的调节因子，从而激活炎症反应[22]。孕期BMI高的妇女的胎盘和脐血组织中，母亲印迹中胚层特异性转录基因（MEST）的DNA甲基化水平明显低于正常BMI妇女[23]。与正常体质量成人相比，肥胖成人血液中显示出MEST低甲基化。因此，超重或肥胖母亲的新生儿的表观遗传错误编程可能导致其终生肥胖倾向。

2.4.3 组蛋白修饰 动物研究发现，母体营养过剩可通过组蛋白修饰改变胎儿染色质结构，增加转录因子向靶DNA结合位点的招募[24]，使子代某些基因的mRNA表达水平升高，而这些基因与后代肝脏糖异生途径有关，如组蛋白修饰在子代肝脏中编程磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Pck1）的表达，而肝脏糖异生的增加必然导致葡萄糖代谢改变。

2.5 遗传因素对肥胖发生的影响 研究证明，遗传因素参与肥胖的发病过程。瘦素受体、POMC、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）及黑皮质素4基因（MC4R）的突变，会干扰下丘脑对食欲调节和能量平衡的作用，从而导致肥胖[25]。除了下丘脑，研究还发现许多神经传递和发育相关的基因与肥胖有关[26]。在饱腹感的调控中，神经元纤毛发挥重要作用，纤毛蛋白CEP19的缺失会导致严重的病态肥胖[27]。影响胰岛素信号通路的相关遗传因素均能够引起机体肥胖，如褪黑素受体1B（MNTR1B）、抑肽受体（GIPR）、造血表达同源异型盒-胰岛素降解酶（HHEX-IDE）、亚单位相关蛋白1类似物（CDKAL1）、电压门控钾通道亚家族Q1（KCNQ1）、转录因子7类似物2（TCF7L2）、邻接锌指基因1（JAZF1）和溶质载体家族30成员8（SLC30A8）等[28]。肝脏是最大的代谢器官，参与肝脏脂质和胆固醇代谢的C型尼曼匹克蛋白1（NPC1）、参与肝脏糖异生的双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1b（DYRK1B）、参与糖原储存的编码糖原分支酶1（GBE1）以及参与脂蛋白转运的载脂蛋白E（APOE）和载脂蛋白c1（APOC1）发生突变时，均能诱发肥胖的产生[29]。

2.6 肠道菌群对子代肥胖发生的影响 研究证明，肠道菌群是介导母体肥胖与子代肥胖及代谢相关疾病发生的重要因素。近年研究发现，菌群存在于胎盘、羊水、脐带血和胎粪中，支持了“子宫内定植假说”，母体微生物可能在后代微生物群的建立中发挥重要作用[30]。因此，孕期母亲肥胖伴随着肠道微生物群失调和代谢紊乱，同时母体的微生物群传递给子代，进一步导致子代代谢紊乱。

超重和肥胖孕妇相比正常体质量孕妇，肠道微生物的丰度和多样性更低[31]。母体肠道菌群的改变会通过影响短链游离脂肪酸（SCFAs）的产生、参与其他物质的代谢和调节宿主基因的表达，导致母体代谢紊乱，从而重新编程子代的发育，增加其成年后出现肥胖及代谢性疾病的风险[32]。

母体肠道微生物群影响胎儿体内微生物群的建立，可能是通过肠道黏膜的细菌异位将自身菌群传递给胎儿[33]。研究已证实，母体侧胎盘和羊水中均存在相关菌群，胎儿通过吞咽，在宫内形成肠道细菌定植。研究已证实母亲肥胖与后代肠道微生物群失调有关[34]。肠道微生物群失调产生的异常SCFAs可增加食物中宿主能量的提取，并影响饱足激素的水平，从而导致食物摄入的改变和肠道免疫细胞的改变，进一步影响母亲的代谢健康并垂直传递给后代[35]。因此，母亲肥胖的儿童肥胖风险增加可以部分地解释为母亲肥胖肠道微生物的传播。

2.7 胎盘功能对子代肥胖发生的影响 肥胖影响着胎盘脂质的转运和代谢，改变了脂肪酸蛋白转运家族（FATPs）的表达，增加了mTOR信号通路的活性[36]，增强了胎盘营养素转运体的表达和功能。肥胖孕妇的胎盘出现了脂质的酯化和储存的增加，线粒体中脂肪酸氧化（FAO）减少和过氧化物酶体中FAO增加[37]，使胎儿循环中三酰甘油浓度增加，增加了巨大儿和大于胎龄儿的风险。此外，孕前肥胖与胎盘饱和脂肪酸含量降低[38]以及对长链多不饱和脂肪酸摄取作用中断有关，导致发育中胎儿可获得的花生四烯酸（AA）和多不饱和脂肪酸（DHA）减少[39]，使胎儿发育的关键物质得不到满足。另外，肥胖孕妇胎盘炎症标志物如IL-6、IL-8和TNF-α水平升高，这可能在规划胎儿脂肪组织、肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗方面发挥作用[40]。

3 结语

随着经济的飞速发展和物质水平的不断提高，肥胖和肥胖引起的慢性代谢性疾病的发病率不断上升，这已成为全球性亟待解决的公共卫生问题。而肥胖会在代际间传递，母体肥胖可能通过慢性炎症反应、脂肪功能障碍、下丘脑-脂肪轴功能失调、表观遗传改变、遗传因素、肠道菌群紊乱及胎盘功能改变等机制对子代终身健康造成影响。其具体的机制还尚未完全明确，因此，今后应对肥胖代际传递的潜在机制进行深入研究，以便从生命早期进行干预，保障出生人口质量，从根本上降低肥胖和慢性代谢性疾病的发生。